基于功能MRI机器学习用于诊断和治疗精神分裂症研究进展

刘晨宇,周素妙,易 芸,黄园园,3,4,李荷花,3,4,冯仕轩,黎浚豪,吴逢春,3,4*

(1.广州医科大学附属脑科医院精神科,广东 广州 510370;2.广西壮族自治区脑科医院精神科,广西 柳州 545000;3.广东省精神疾病转化医学工程技术研究中心,广东 广州 510370;4.广东省神经科学疾病研究重点实验室,广东 广州 510370)

精神分裂症(schizophrenia, SZ)属严重精神疾患,全球范围内约有2 400万患者[1]。以传统方法诊断SZ主要依靠临床症状和体征,主观性较强,导致结果具有不确定性。如何实现个体化诊疗不同亚型SZ,如偏执型、紧张型等,是当前面临的重要临床问题。功能MRI(functional MRI, fMRI)为非侵入性神经影像学技术,利用氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的顺磁特性差异生成大脑活动图像[2]。传统机器学习(machine learning, ML)是基于统计学习方法,需手动提取特征以训练模型;而利用深度学习可自动提取和学习数据中的特征,以获得解决方案[3]。基于fMRI的ML为诊断及治疗SZ提供了新的思路。本文就基于fMRI的ML用于诊断和治疗SZ研究进展进行综述。

1 基于fMRI传统ML诊断SZ

有学者[4]回顾性分析SZ患者与健康对照(healthy control, HC)的fMRI数据,以此构建基于Pearson相关性的功能连接(functional connectivity based on Pearson correlation, FCP)网络和基于距离相关的功能连接(functional connectivity based on distance correlation, FCD)网络,并建立FCP、FCD及二者融合的支持向量机(support vector machine, SVM)模型;基于FCD网络特征的SVM模型诊断SZ的准确率为82.6%,而FCP与FCD融合SVM模型的准确率为84.7%。LIANG等[5]发现SZ患者后扣带皮层与额叶区、左侧海马旁区、左侧前扣带皮层、右侧顶下小叶之间功能连接(functional connectivity, FC)降低而与左侧颞叶区的FC增强,提示后扣带皮层FC具有作为SZ生物学标志物的潜力;由此建立的SVM模型的诊断准确率为72.28%。BOHATEREWICZ等[6]将FC等特征输入5种ML算法,发现基于最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)的FC模型诊断SZ的效能最佳,准确率为70%。GAO等[7]将SZ患者与HC差异脑区区域一致性(regional homogeneity, ReHo)值输入SVM模型,以之诊断SZ的准确率为78.5%。WANG等[8]以ReHo值诊断SZ,准确率达90.14%。蔡秋艺等[9]提取SZ患者与HC之间存在低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)差异的脑区信号建立SVM模型,其诊断SZ的准确率为73.13%。见表1。

表1 基于fMRI传统ML用于诊断SZ相关文献

上述研究表明,基于fMRI相关脑网络指标的ML模型可有效诊断SZ,从而为临床提供无创的影像学标志物[10];而SVM方法基于小样本数据亦可表现出较佳的分类性能,其中,基于差异脑区ReHo值的SVM模型的诊断准确率较高。但目前关于任务态fMRI相关研究深度仍不足,有待进一步探索。

2 基于fMRI传统ML预测SZ治疗反应

2.1 预测SZ药物治疗反应 目前治疗SZ仍以药物为主,起效时间均较慢,且现有最佳方案治疗效率较低,导致治疗反应延迟,使患者遭受不必要的痛苦,增加自杀风险及医疗费用,需寻找更为高效的选择最佳药物方法。一项纳入22篇研究的荟萃分析[11]指出,以基于fMRI的ML预测SZ患者对于抗精神药物治疗反应的曲线下面积为0.849,敏感度为81%,特异度为76%。CUI等[12]报道,基于大脑半球之间连通性的SVM模型用于预测SZ对奥氮平、帕利哌酮等第二代精神药物早期治疗反应的准确率为80.38%,敏感度为87.28%,特异度为82.47%。BLESSING等[13]招募29例接受氯丙嗪治疗的SZ患者,发现基于海马FC的随机森林模型可预测其治疗反应,准确率为89%。SMUCNY等[14]基于背外侧前额叶皮层fMRI特征的SVM及随机森林等模型预测65例SZ对氯丙嗪的治疗效果,准确率为70%。CAO等[15]观察43例接受利培酮治疗的SZ患者,基于颞上回皮层FC预测其对抗精神病药物的治疗反应,准确率为82.5%。

2.2 预测SZ物理治疗反应 相比传统药物治疗,物理治疗SZ具有起效快、不良反应少和疗效佳等特点,但治疗敏感性存在个体差异,使得筛选可预测治疗反应的生物学标志物成为关键。基于fMRI的传统ML可用于预测SZ患者治疗反应,从而改善治疗效果,减少不必要的痛苦、降低医疗费用。经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)是利用微弱电流调节大脑皮质神经细胞活动的非侵入性技术,易于实施且不良反应少,可辅助治疗SZ持续性幻听[16]。PAUL等[17]针对34例存在持续性幻听的SZ患者分别于基线和10次tDCS治疗后行fMRI,并以左颞上回为种子区域,开发基于静息态FC模式的ML模型,其区分tDCS治疗应答与无应答者的准确率为72.5%。改良电休克治疗(modified electroconvulsive therapy, MECT)指在以静脉麻醉药和肌松药使患者意识消失后,以一定量电流通过患者头部使其大脑皮质癫痫样放电而于短时间内产生治疗效果,但同时可能导致短期记忆暂时缺失。有学者[18]分析57例SZ患者,提取MECT治疗后有反应与无反应组间大脑灰质特征,以此建立的SVM模型在训练集和验证集中区分治疗反应性的准确率分别为90.01%和91.78%。CUI等[19]发现,基于SZ患者丘脑fMRI特征的随机森林模型用于预测其对MECT治疗效果的准确率为75%。

3 基于fMRI深度学习诊断SZ

ZHENG等[20]基于fMRI建立的卷积神经网络模型诊断SZ的准确率高达84.3%。CUI等[21]基于颞上回、岛叶、丘脑等区域灰质、白质和脑脊液体积特征,以深度神经网络对SZ与HC进行分类,准确率为77.19%～85.74%。多尺度递归神经网络适用于融合多尺度信息、处理时序数据,但模型计算复杂度较高[22];卷积递归神经网络是卷积神经网络与递归神经网络相结合的深度学习架构,可通过卷积神经网络提取图像局部特征,并通过递归神经网络处理时序信息,在整合多尺度信息方面具有出色表现,但计算所需资源仍较多[23]。ZHAO等[24]基于独立成分和时间历程两大特征,结合卷积递归神经网络与深度神经网络而提出了集成大脑连接与活动的混合深度学习框架,其用于诊断SZ的准确率为85.3%。YAN等[22]以fMRI数据独立成分特征的多尺度递归神经网络诊断SZ的准确率为83.2%。QURESHI等[25]基于fMRI独立成分特征三维卷积神经网络诊断SZ的准确率达98.09%。三维卷积神经网络可在三维空间中处理脑部图像,更好地考虑脑内立体结构及脑区间的连接,但相比二维卷积神经网络仍需要更多计算资源[26]。CHEN等[27]发现,稀疏深度神经网络用于诊断SZ的效能略优于独立成分分析联合SVM的传统ML框架,这是由于深度神经网络虽可自动学习复杂的非线性特征、捕捉SZ复杂病理学特征,但需大量训练数据,且决策过程较难解释[28]。以上结果提示,选择神经网络以构建诊断SZ模型时,需综合考虑数据类型、问题复杂性、数据规模及计算资源。另一方面,深度学习虽然特征识别能力、复杂数据处理能力均属强大,且具有良好的泛化能力,有助于诊断SZ,但受限于疾病复杂性和多样性,目前以之预测SZ治疗反应的研究尚少,有待后续进一步观察。

4 小结与展望

基于fMRI的ML已在诊疗SZ方面取得相当进展,且应用前景广阔,但仍存在一定局限性:①受限于个体差异,fMRI在个体水平的应用依然受限,降低了fMRI数据的可靠性[29];②现有研究多数样本量较小,模型泛化能力有待提升,且SZ与HC样本量分布不均,导致预测结果存在偏倚;③不同精神疾病临床特征存在重叠,寻找SZ生物学标志物较困难;④选择ML算法、参数调整及模型验证等均需进一步优化。