ARNI/ARB类药物及中医证型对合并心力衰竭的急性痛风发作患者住院转归的预后评价

任强，雍婧，陈俞池，李雪萍

慢性心力衰竭是痛风性关节炎患者住院的独立危险因素[1]。慢性肾脏疾病和利尿剂的使用可导致尿酸盐的肾脏排泄减少，由于经常存在伴随的肾衰竭和频繁使用利尿剂，心力衰竭患者有更高的高尿酸血症风险。心力衰竭患者的入院与大多数患者的容量超负荷和充血有关，通常给予高于基线剂量的利尿剂，因此，这一人群发生住院急性痛风发作的风险急剧增加，并延长了住院时间[2]。血管紧张素转换酶受体抑制剂类药物是慢性心力衰竭患者常用药，但ARNI药物对血尿酸的波动变化仍不明确，对合并心衰的急性痛风患者的症状转归值得进一步研究。此外，痛风的中医论治多从实证、热证论治，以湿热蕴结、瘀热阻滞、痰浊阻滞等证型为主[3]，这些证型对经利尿剂诱发的急性痛风患者这一类体质的作用尚不明确，需进一步探索。

1 资料与方法

1.1 对象

回顾性纳入成都中医药大学附属医院2021.1-2023.1住院期间急性痛风发作患者112例；

1.2 纳入标准

（1）根据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南2019》及《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》纳入符合诊断的合并慢性心力衰竭的急性发作期痛风患者；（2）符合《痛风及高尿酸血症中西医结合诊疗指南》中医证型诊断标准；（3）患者长期规律服用ARNI/ARB、β受体阻滞剂＞3个月；（4）年龄：20—90岁；（5）≤1个部位关节的痛风石形成。

1.3 排除标准

（1）慢性缓解期的痛风患者；（2）合并有类风湿关节炎等其他自身免疫性疾病；（3）合并化脓性关节炎、创伤性关节炎等关节炎性疾病；（4）严重的肝功能不全、肾功能不全、严重电解质紊乱、严重血液及造血系统病、恶性肿瘤；（5）伴有严重高血压或高血压危象、急性冠脉综合征、病态窦房结综合征、严重的心脏瓣膜病、心肌淀粉样变；（6）妊娠、哺乳期妇女、过敏体质者, 精神疾病及传染病、艾滋病、梅毒患者。

1.4 方法

回顾性纳入病例，将患者分为非利尿剂诱导（入院时即存在）痛风症状的A组和入院后经利尿剂治疗诱导急性发作的B组，患者基本资料包括：性别、年龄、入院时NT-proBNP水平、入院时血尿酸水平、中医证型。纳入变量包括利尿剂剂量；ARNI/ARB干预、出院时痛风症状改善情况、住院时长。根据患者住院病程记录中的痛风症状，舌脉情况，记录中医脉证分布信息，并做出辨证诊断。

1.5 数据收集与分析

入院患者住院信息收集并上传至EXCEL存储，统计软件使用SPSS IBM 24.0，定义二分类资料与连续性变量，二分类变量采用卡方检验，未符合正太分布的连续性变量采用曼-惠特尼U检验，以出院时痛风症状改善与否为结局指标，分别采用COX回归分析和Kplan-meier生存分析。

2 结果

2.1 基线分析表明A组相比于B组患者，性别、年龄、入院时NT-proBNP水平、入院时血尿酸水平、中医证型、住院期间利尿剂维持剂量、ARNI/ARB干预均无显著差异（P＞0.05），见表1。

表1 入院一般情况基线评估

2.2 对入院即存在急性发作症状的患者(非利尿剂诱导)，Kplan-meier生存分析表明服用ARNI类药物是促进合并心衰的痛风患者出院转归的重要干预措施（p＜0.05），见图1。其次，湿浊内蕴证的患者较湿热毒蕴、痰瘀痹阻证型的患者具有更短的住院时长（p＜0.05），见表2。三种证型的患者的住院转归存在显著统计学差异。

图1 ARNI/ARB 对A组患者的结局影响

表2 A组患者中医各证型对住院转归结局Kplan-meier生存分析

2.3 对于住院期间经利尿剂诱发急性发作的患者，ARNI药物对其转归无显著干预作用，脾虚湿热证的患者具有更短的住院时长倾向，见表3。四种证型患者之间的住院转归存在显著统计学差异。

表3 B组患者中医各证型对住院转归结局Kplan-meier生存分析

2.4 将性别、年龄、ARNI/ARB干预措施、利尿剂维持剂量、入院时NT-proBNP及血尿酸水平纳入为自变量，对所有患者行COX生存分析表明，使用ARNI较ARB类药物能显著改善急性痛风患者结局，见图2，这表明ARNI干预是这类患者转归的重要因素（p＜0.05）。

图2 ARNI/ARB干预对两组患者结局的比例风险回归模型

3 讨论

痛风是一种临床综合征，由尿酸盐晶体沉积在关节中引起炎症、剧烈疼痛，甚至患者残疾。慢性心力衰竭患者常表现为高尿酸血症。心力衰竭患者的痛风治疗因其难以控制的容量状态和慢性肾功能衰竭而变得复杂。此外，慢性心力衰竭患者的血清尿酸盐浓度与外周血流量之间存在反比关系[4]。尿酸盐水平也与慢性心力衰竭患者的炎症循环标志物有关[5]，组织缺氧（心力衰竭的标志）是尿酸盐产生的刺激因素[6]。血清尿酸水平可预测慢性心力衰竭患者以及急性心肌梗死后的死亡率。

利尿剂总是需要用于治疗慢性心力衰竭患者的容量潴留。急性给药时，它们可增强肾尿酸排泄，而慢性利尿剂治疗与尿酸排泄减少有关。其机制是继发于血容量不足的近端小管中尿酸重吸收增加，以及利尿剂和尿酸竞争近端小管中的有机酸分泌机制，噻嗪类利尿剂治疗往往会增加尿酸盐和肌酐水平，与噻嗪类药物相比，急性痛风与使用袢利尿剂的关系更密切[7]，而血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利和依那普利，可增强肾尿酸盐排泄。利尿剂诱导的高尿酸血症可以通过给予血管紧张素转换酶抑制剂来预防或抵消[8]。此外，在一些患者中，痛风相关药物的住院治疗也可导致尿酸盐浓度的变化，从而促进住院痛风发作的发展。因此，对所有这些因素的认识可能有助于预测急性痛风发作风险很高且伴有心力衰竭患者的住院发作。

我们的研究表明，不管是入院即存在急性发作还是经利尿剂诱导发作的痛风患者，湿热蕴结和瘀热阻滞的患者均具有较长的住院时长。湿热蕴结证较瘀热阻滞患者的c反应蛋白、血沉水平更好，因而急性发作症状更明显[9]。不同的ARB对血尿酸的影响不同，坎地沙坦和缬沙坦被证明对血清尿酸具有中性或负性作用。厄贝沙坦对血清尿酸表现出中性或正性作用，而氯沙坦表现出正性作用[10]。现有数据表明，只有氯沙坦有明确的证据证明其降低血清尿酸的能力[11]。而我们的研究发现，使用沙库巴曲缬沙坦是改善合并心衰的痛风患者住院转归的独立危险因素，这表明ARNI可能具有一定保护作用，需要进一步研究明确其保护机制。

总的来说，本研究揭示了ARNI药物在痛风急性发作期患者的干预作用，但对经利尿剂诱导发作的患者尚无干预作用，且对于临床缓解期患者来说仍需进一步试验明确抑制尿酸的作用。另外，脾虚湿热证和湿浊内阻证患者在急性发作期患者中更倾向于更短的住院时长，表明这两种证型的痛风患者的炎症反应可能不高，但对于临床缓解期的患者，这两种证型患者的尿酸水平变化仍需进一步探索。