凯普拉生片：新型抑酸药“新”在哪

贺飞，肿瘤临床药师，副主任药师，2005年毕业于北京大学医学部。就职于国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院。

2023年2月15日，国家药品监督管理局（NMPA）发布通知，批准1类创新药盐酸凯普拉生片上市，获批适应证为十二指肠溃疡和反流性食管炎。这是在国内上市的第三款、国产第二款钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CABs），属于新型的质子泵抑制剂类药物（PPIs）—另外两款P-CAB分别为富马酸伏诺拉生和替戈拉生（国产）。

近些年，抗肿瘤领域的国内创新药纷纷上市，这固然是值得高兴的事儿，因为屡创新低的价格为患者带去了福音—但是，仍有大量的临床需求未得到满足，比如消化领域。胃酸相关性疾病在消化系统疾病中最为常见，主要包括消化不良、胃食管反流病和消化性溃疡病三大类。很多国人都经历过饭后胃酸分泌过多而引起的反流、烧心症状，抑制胃酸分泌是减轻上述症状的主要措施—其中，PPIs是抑制胃酸分泌的首要选择。

20世纪80年代，第一个PPIs—奥美拉唑开始应用于临床，经过近40年的探索与改进，PPIs已经发展到第二代，在起效时间、抑酸强度、持续时间等方面都各有特点，临床上称为“××拉唑”的均属于此类。奥美拉唑应用临床的同时，医药学家在钙通道阻滞剂（CCB）的研发过程中发现了第一个P-CAB，但由于存在肝损伤及优势不明显等原因而终止研发。所以，作为一种新型的PPIs，截至目前，国内外仅有4个原研药品应用于临床，药名为“××拉生”（曾用名为“××拉赞”）。

那么，凯普拉生片这种新型抑酸药“新”在哪呢？让我们接着往下看。

一、凯普拉生的抑酸机制

人的胃中存在一定量的盐酸，其由胃黏膜壁细胞分泌，故称“胃酸”。胃酸可以激活胃蛋白酶，初步消化蛋白质，促进蛋白质、铁、锌、钙等物质的吸收，还能起到杀菌、促进胰液和胆汁分泌等作用。不过，胃酸多了或少了都不好—当胃酸分泌过少时，细菌容易在胃内繁殖，胃蛋白酶也无法产生；如果胃酸分泌过多，人会感到胃部不适，出现胃部灼烧感和呕吐等不适症状，严重者可导致溃疡形成和溃疡穿孔、出血等并發症。

那么，胃酸是如何产生的呢？这就涉及前面提到的“质子泵”了。

质子泵（又称酸泵，H+-K+-ATP酶）存在于胃壁细胞，可利用ATP水解产生的能量，驱动壁细胞膜两侧H+和K+交换特异性地将H+泵入胃腔—H+又叫酸根，实为胃酸产生的基础。而质子泵抑制剂（PPIs）—顾名思义—对质子泵具有抑制作用，进而可抑制胃酸的产生，典型的如奥美拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑等。

与“拉唑”类相似，凯普拉生也通过作用于质子泵实现抑酸作用。不同之处在于：凯普拉生通过以氢键和静电相互作用的方式，竞争性、可逆地与质子泵（H+-K+-ATP酶）的钾离子结合部位结合，阻滞K+与H+交换，抑制胃酸分泌；而“拉唑”类是前体药物，需要在酸作用下进一步形成活性产物（称为“酸活化”，活化产物一般为活性次磺酸和次磺酰胺），与H+-K+-ATP酶巯基偶联形成一个不可逆共价二硫键，从而抑制H+/K+转运机制，抑制胃酸分泌。

二、凯普拉生的疗效及安全性

1.临床疗效

凯普拉生上市，基于两项国内的多中心、随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究。

一项为反流性食管炎研究（CTR20201151）。研究比较了盐酸凯普拉生与兰索拉唑治疗糜烂性食管炎（EO）的非劣效性和安全性。结果显示：在238例可评估患者中，截取每日口服一次凯普拉生片20 mg后第8周的数据，发现盐酸凯普拉生组和兰索拉唑组患者的EO愈合率分别为95.8%和89.9%（p=0.081），具有显著性差异。两组发生不良事件的比例分别为34.5%和25.2%，无显著性差异（p=0.156）—盐酸凯普拉生组无严重不良事件发生。其中，基线LA（洛杉矶分级）为C/D级的反流性食管炎患者服用盐酸凯普拉生片和兰索拉唑后黏膜愈合率分别为91.67%和80.00%。

另一项为十二指肠溃疡研究（CTR20201093）。结果显示：在每日口服一次凯普拉生片20 mg的情况下，94.44%的受试者6周内经内镜检查十二指肠溃疡愈合。此外，盐酸凯普拉生片已完成1项美国I期临床研究。

2.安全性

关于凯普拉生的安全性，我们可以参考之前进行的2项Ⅲ期和1项Ⅱ期成人临床试验。试验中，共有354例患者（包括十二指肠溃疡患者和反流性食管炎患者）接受了盐酸凯普拉生片20 mg每日一次治疗，主要不良反应详见表1。

三、凯普拉生的药学特性

（1）凯普拉生在低pH环境中较稳定，耐酸。相比较而言，“拉唑”类PPIs通常不耐酸，在酸性环境中容易被降解，故口服剂型多采用胶囊剂、肠溶片，以避开胃酸的破坏。

（2）凯普拉生吸收不受进食影响，蛋白结合率高，药物代谢后主要由尿液及粪便排泄。需要注意的是，凯普拉生主要经CYP3A4代谢，联合用药时应注意药物间的相互作用。

（3）凯普拉生是一种钾离子竞争性酸阻滞剂，其对H+-K+-ATP酶的选择性大于Na+-K+-ATP 酶，对其他受体、离子通道、转运体、酶的影响很小，几乎不会干扰机体的正常生理功能。

四、抑酸药的更迭及区别

介绍完了新型抑酸药凯普拉生，我们再来回顾一下临床上经常使用的其他抑酸药。

最初，临床上抑制胃酸多使用无机碱，采用酸碱中和的办法中和胃酸，如碳酸钠、碳酸氢钠等。20世纪80年代，第一代抗酸药—H2受体拮抗剂问世，如西咪替丁等。“替丁”类比无机碱“高效、安全”，但抑酸持续时间短、复发率高，对反流性食管炎的治疗效果较差。

紧随其后，“拉唑”类PPIs问世，其可与质子泵不可逆地结合，使之失活，进而抑制胃酸分泌，作用强且时间长，能很好地缓解患者症状，成为治疗酸相关性疾病的一线用药。

但是，随着临床的广泛使用，“拉唑”类的问题也逐渐显现：首先，起效慢。用药几天后才能够达到最大效果，部分患者在用药3天后，症状仍未充分缓解。其次，夜间抑酸效果较差。此外，为增加酸性条件下的稳定性，“拉唑”类需要肠溶包衣，对制剂要求较高。

P-CABs的上市为解决上述问题带来了希望。

经过近40年的探索，抑酸药不断更新迭代—先后经历了“替丁”时代、“拉唑”时代，而今迈进了“替丁”、“拉唑”与“拉生”并存的时代。目前，“拉唑”依旧是酸相关性疾病的一线治疗药物，位列主流；“拉生”虽然优势独特，但临床应用时间尚短，经验和数据都很有限，能否给临床医生和患者带来更优的治疗体验，我们拭目以待。

关于“拉唑”类PPIs

目前，国内已上市的品种主要有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等。按药理作用分类，奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑属于第一代。第一代的不足之处包括：①奥美拉唑或兰索拉唑一天2次给药仍会出现夜间酸反跳（夜间酸反跳：在22：00-06：00时间范围内，胃内pH＜4且持续超过60 min的现象），如晨起和晚餐前服用奥美拉唑，胃内pH＞3的维持时间分别约为14 h和9 h；②起效较慢，多次给药后才能发挥最大抑酸作用；③药动学和药效学存在明显的个体差异。第二代有雷贝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑，其个体差异明显减少，抑酸作用也更强。