RASSF1A在细胞自噬及凋亡中的功能*

唐 榆 周紫娟 周快乐 刘 蕾 周策凡** 唐景峰**

（1）湖北工业大学科技部/教育部细胞调控与分子药物学科“111”引智基地，武汉 430068；2）湖北工业大学发酵工程教育部重点实验室，武汉 430068；3）湖北工业大学工业发酵省部共建协同创新中心，武汉430068；4）湖北工业大学工业微生物湖北省重点实验室，武汉 430068；5）江西贵溪市人民医院外一科，贵溪 335400）

Ras 超家族蛋白是细胞内一类重要的小GTP酶，其家族成员在细胞凋亡、衰老、增殖等方面都发挥着重要的调节作用。RASSF家族蛋白是Ras超家族重要的下游效应因子，其由RASSF1～RASSF10等含有RA 结构域的蛋白质组成［1］。根据RA 结构域分布的位置差异，可以将该家族划分为C 端（RASSF1～RASSF6）和N 端（RASSF7～RASSF10）两类，其中RASSF1（图1）是该家族主要的研究重点之一［2］。RASSF1基因共可编码8 种不同的转录本，其中RASSF1A 研究最多、且功能阐述最为清晰，具有影响自噬及细胞凋亡等生理功能。

Fig.1 The schematic representation of the domains of RASSF1A protein图1 RASSF1A结构示意图

自噬是细胞内物质降解再利用的过程，可以有效清除细胞内受损细胞器及错误蛋白质，其与细胞凋亡都是细胞内重要的生物学现象。细胞凋亡是影响机体发育的Ⅰ型细胞死亡方式，其在清除非必要细胞、维持机体等方面发挥至关重要的作用。与凋亡等细胞死亡方式不同，自噬是细胞在条件刺激下开展的自我拯救、维持生存的方式。自噬及凋亡与肿瘤的关系密切。人们认为自噬可以清除细胞内有害组分防止癌症的发生。但相反，一旦癌症形成，自噬的发生通常会促进肿瘤细胞生长。凋亡对肿瘤的关系也是双面的：一方面，凋亡可以杀死癌变的细胞，抑制肿瘤的发展；另一方面，肿瘤细胞群中的有限细胞凋亡也有可能通过调节肿瘤微环境而促进肿瘤的发展［3］。目前，肿瘤已是导致中国居民死亡的主要因素之一，探究自噬及凋亡在肿瘤治疗中的作用已被众多研究人员所关注，而国内外尚未有关于RASSF1A 调节自噬及凋亡影响肿瘤进展的报道。因此，本文以RASSF1A 对自噬及凋亡的调节机制为基础（图2），探讨了其在肿瘤发生中的调节作用，为开发有效的肿瘤治疗手段提供新思路。

Fig.2 RASSF1A is involved in the regulation of intracellular autophagy and apoptosis图2 RASSF1A参与调节细胞内自噬及凋亡

1 RASSF1A对自噬及凋亡的影响

1.1 RASSF1A对自噬的调控作用

巨自噬（macroautophagy，下文均统称为自噬）是3种细胞自噬类型之一，主要由Unc-51样自噬活性激酶1 （unc-51 like autophagy activating kinase 1，ULK1）复合体（主要由ULK1-ATG13-FⅠP200 组成）磷酸化下游自噬相关蛋白而启动，而ULK1的激酶活性又受哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）的调节［4］。自噬启动后，ATG13 等蛋白质先聚集形成自噬体前结构，进而招募、组装形成ULK1 复合体，而后ATG9 等蛋白质激活为吞噬泡的形成提供膜来源，含Beclin-1（哺乳动物中酵母ATG6 蛋白的同源物）的第三类磷脂酰肌醇3激酶（PⅠ3 kinase class ⅠⅠⅠ，PⅠ3KC3/Vps34）复合物Ⅰ调节自噬体膜的成核，Beclin-1 正向调节PⅠ3KC3的 活 性 ， 生 成 磷 脂 酰 肌 醇 3- 磷 酸（phosphatidylinositol 3-phosphate，PⅠ3P），进而招募更多的自噬相关蛋白用于自噬体生物生成，接着通过两种泛素样偶联途径ATG12-ATG5 和ATG8/LC3介导吞噬泡延伸并包裹待降解物［5］，最后吞噬泡向溶酶体转移融合，并进行进一步的降解［6］。

1.1.1 RASSF1A通过mTORC1通路调节自噬

1.1.2 RASSF1A通过稳定微管运输促进自噬

自噬、细胞信号传导和囊泡运输等细胞功能的实现都涉及与微管相关的货物运输过程。将自噬体转运至溶酶体旁是自噬体清除的重要步骤。微管运输在此过程中占据着不可或缺的地位。研究发现［9］，RASSF1A 表达缺失的小鼠其肝组织及其衍生肝细胞中α微管蛋白的乙酰化修饰减少，稳定性降低。这说明RASSF1A 具有稳定微管的功能。微管相关蛋白1S（microtubule-associated protein 1S，MAP1S）除了可以提高微管稳定性、影响有丝分裂外，还参与调节微管与胞内其他成分的结合［13］。研究表明，RASSF1A 与MAP1S 结合，继而通过MAP1S 与自噬体膜上微管相关蛋白1 轻链3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）的结合招募自噬体到微管上以协助转运，促进自噬的发生［9］。此外，RASSF1A 还可通过MAP1S下调Keap1-Nrf2途径增强A549细胞的自噬水平和化疗敏感性［14］。虽然这两项研究结果都说明，RASSF1A 是可以通过MAP1S 促进自噬的发生，但是这两者提出的机制截然不同，这也进一步丰富了RASSF1A所介导的自噬调控通路。

1.1.3 RASSF1A抑制Rho亚家族蛋白影响自噬

Rho家族蛋白是一类重要的与细胞迁移相关的小GTP 酶，人类基因组中已知有20 种Rho GTP 酶基因。Rho亚家族是真核生物中研究最多的Rho家族蛋白之一，其由Ras 同源基因家族成员A（Ras homolog family member A， RhoA）、Ras 同源基因家 族 成 员B （Ras homolog family member B，RhoB）和Ras 同源基因家族成员C（Ras homolog family member C，RhoC）组成［15］。肉毒梭状芽胞杆菌的外切酶C3 转移酶（exoenzymec3transferase，C3） 是RhoA、RhoB 及RhoC 的 特 异 性 抑 制剂［16-17］。有研究表明，无论是C3 处理，还是干扰HeLa细胞中RhoA的表达，都可以降低LC3-ⅠⅠ（自噬水平的重要指标）的蛋白质水平及斑点数量，抑制自噬［18］。这说明Rho 亚家族蛋白都有潜在的自噬调控作用。

RASSF1A 参与Rho 亚家族蛋白活性的调节，协调控制其下游信号组件。目前已知关于RASSF1A 对RhoA 活性的调控可以通过以下两种不同的途径实现：a.RASSF1A通过介导RhoA的泛素化降解，抑制其活性；b.RASSF1A 竞争性阻碍RhoA效应因子Rhotekin与之结合，从而抑制RhoA的活性［19］。有研究表明，RhoB可被细胞周期检测点 激 酶1 （checkpoint kinase 1， CHK1） 磷 酸化［20］，且该磷酸化修饰可促使RhoB从细胞质膜上解离进入细胞质中，而发生SUMO 化修饰。SUMO 化修饰后的RhoB 会与TSC2 形成复合物，并将TSC2 复合物带到溶酶体上，抑制Rheb/mTORC1 途 径， 引 起 细 胞 自 噬 的 发 生［20］。RASSF1A 可以通过抑制人支气管上皮细胞中鸟苷酸交换因子H1（GMP exchange factor H1，GEF-H1）（RhoB的GDP/GTP交换因子）的活性，导致RhoB失活［21］。因此，RASSF1A 或许可以通过抑制RhoA或RhoB的活性发挥调控自噬的功能。

1.2 RASSF1A对细胞凋亡的影响

细胞凋亡是由凋亡基因控制的细胞程序性死亡方式之一。细胞凋亡主要由内在和外在两条“经典”凋亡信号通路组成。内在信号通路可被DNA损伤、存活因子缺失等激活，由BH3结构域蛋白，如Bcl-2 相关X 蛋白（Bcl-2-associated X protein，BAX）、Bcl-2 同源拮抗剂（Bcl-2 homologous antagonist/killer，BAK）等启动。它们在线粒体外膜上形成孔。孔隙的形成导致线粒体功能障碍以及凋亡相关因子的释放［22］，促进细胞凋亡。外源性凋亡途径由胞外死亡受体接收刺激而启动激活。无论是内源还是外源性凋亡途径，最终都将激活半胱天冬氨酸水解酶（cysteine aspartate-specific protease，caspase）对细胞内蛋白质进行降解，导致细胞凋亡［23］。相较于caspase 介导的细胞凋亡，细胞内还存在非caspase 依赖的细胞凋亡途径，其主要由Ca2+、活性氧等诱导，促进凋亡的发生。

1.2.1 RASSF1A通过Hippo通路调节细胞凋亡

抽取来我院治疗的62例疑似乳腺癌患者(2013年10月至2015年12月)作为本次实验的目标对象,62例疑似乳腺癌患者均为女性,最大患者和最小患者的年龄分别为68、23岁,62例患者年龄均值为(55.56±2.35)岁。

Hippo通路最初是在黑腹果蝇中被发现，是一种进化上保守的信号级联反应，调节包括细胞生长、器官大小控制和凋亡等多个生命过程。RASSF1A通过调节MST1/2的活化驱动细胞发生凋亡。在基础条件下，RASSF1A 使MST1 保持非活性状态，而死亡受体的刺激导致MST1通过自身磷酸化或支架蛋白Ras 激酶抑制剂增强器1（connector enhancer of kinase suppressor of ras 1，CNKR1）与RASSF1A/MST1 复合物的结合而激活，从而导致Caspase-3的激活和凋亡［24］。激活的Caspase-3 去除MST1 的自抑制结构域，并增加其活性［25］。剪切后的MST1转移到细胞核，激活C-Jun N 端激酶（C-Jun-amino-terminal kinase-interacting protein 1，JNK），并将组蛋白2B（histone H2B，H2B）的丝氨酸残基Ser14 磷酸化，从而导致染色体凝聚和DNA断裂［26］，这是细胞凋亡最突出的形态学表现。RASSF1A 还可通过另一信号途径促进凋亡。脂肪酸合酶（fatty acid synthase，Fas）是肿瘤坏死因子家族成员之一，在其刺激下RASSF1A解除Raf-1 对MST2 的抑制，增强其MST2 的激酶活性。同时，RASSF1A 还可以促进MST2 与其下游激酶大肿瘤抑制基因1 蛋白（large tumor suppressor homolog 1，LATS1）的结合［27］。但是这种结合的促进并未增加对下游效应因子YES 相关蛋白1（Yes-associated protein 1，YAP）的活化。在MCF-7 细胞系中，RASSF1A 会阻碍LATS1 与YAP 的结合，并促进YAP 与p73/p53 形成复合体，促进促凋亡基因如BAX 和Bcl-2 结合组分3（Bcl-2-binding component 3，PUMA）的转录，启动凋亡［27-28］。但RASSF1A表达增加并非都促进YAP的核定位发生。在K-Ras 激活突变的小鼠肿瘤中，RASSF1A 表达下调阻断了K-Ras 对MST2 的激活，而促进了YAP 的核转运［29］。说明在不同细胞环境下，RASSF1A 通过Hippo 通路调节细胞凋亡的机制是不一样的。

1.2.2 RASSF1A结合MOAP1促进细胞凋亡

凋 亡 调 节 剂1 （modulator of apoptosis 1，MOAP1）是一种受泛素-蛋白酶体系统严格调节的BAX 结合蛋白，在自噬或细胞凋亡中起关键作用［30-31］。在细胞外信号刺激下，RASSF1A 可以通过MOAP1 介导凋亡的发生［32-33］。在正常条件下，14-3-3蛋白阻碍RASSF1A与MOAP1的结合。受到肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）等刺激后，RASSF1A与14-3-3蛋白的结合被破坏，MOAP1 的C 端区域与肿瘤坏死因子-α 受体1（TNF-α receptor 1，TNF-R1）的死亡结构域结合，并招募RASSF1A到复合物中，进而激活BAX，促进细胞凋亡［34］。此外，在一些癌症中，MOAP1 mRNA 表达水平与RASSF1A 的表达呈现正相关［35］。这也进一步说明，MOAP1 是RASSF1A 调控凋亡通路活性的关键效应因子，RASSF1A 和MOAP1的结合可以促进细胞凋亡，抑制肿瘤形成。

1.2.3 RASSF1A参与DNA损伤介导的细胞凋亡

当DNA损伤时，细胞启动包括DNA依赖性蛋白激酶及共济失调毛细血管扩张突变蛋白（ataxia telangiectasia mutated，ATM）等在内的多种途径来激活DNA 修复、细胞周期阻滞甚至凋亡［36-38］。有研究发现，DNA 损伤发生时，RASSF1A 被ATM磷酸化，并参与MST2 和LATS1 的激活，稳定p73蛋白，促进细胞凋亡［27，39-40］。RASSF1A 亦可通过增强p53的稳定性调节DNA损伤介导的细胞凋亡。双微体2 蛋白（double minute 2 protein，MDM2）是一种促进p53 降解的E3 泛素连接酶。DNA 损伤后，RASSF1A 通过促进MDM2 的自泛素化而阻止p53 的降解，促进凋亡的发生［41］。有趣的是，RASSF1A 的表达又受到p53 和死亡域相关蛋白6（death-domain-associated protein 6，DAXX） 的调节［42］。p53 与RASSF1A 启动子结合，招募DAXX以及DNA 甲基转移酶1 对其进行DNA 甲基化修饰使其表达减低，由此形成负反馈调节回路，避免p53的过度激活，维持细胞内稳定［42］。

RASSF1A 可以通过多条信号途径介导自噬或凋亡的发生。mTORC1 途径是RASSF1A 调控自噬的关键。此外，其还可以通过介导微管稳定或微管运输以及Rho亚家族蛋白的修饰影响自噬的发生发展。另一方面，RASSF1A 可以通过caspase 及非caspase依赖等多种方式参与调节细胞凋亡的发生。由此可见，RASSF1A 通过自噬及凋亡对细胞的调控至关重要。

1.3 磷酸化修饰是实现对自噬及凋亡双向调控的关键

磷酸化是RASSF1A 重要的翻译后修饰类型。目前已知其在Thr38、Thr43、Ser131、Ser175、Ser178、 Ser179、 Ser184、 Ser197、 Thr202 及Ser203 等位点均存在磷酸化修饰（表1）。将各位点功能按其对自噬及凋亡的影响可以分为：a.通过微管稳定影响自噬的Ser184、Ser197 和Thr202；b.影响凋亡的Ser131、Ser175、Ser178 及Ser179；c.对自噬及凋亡都存在影响的Ser203 等三类。Ser184、Ser197、Thr202 及Ser203 位于RASSF1A上微管蛋白结合结构域中，其磷酸化状态影响了RASSF1A 与微管蛋白的结合能力，影响细胞内转运。Ser131与ATM介导的DNA损伤相关，其磷酸化状态影响MST2/LATS1 通路的活性，影响凋亡。Ser175、Ser178 及Ser179 可被糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK3β） 磷 酸 化，该三位点的磷酸化状态可以影响RASSF1A与14-3-3蛋白的结合，影响由MOAP1 所介导的凋亡［34］。Ser203的磷酸化状态同样与细胞凋亡相关，Richter等［43］发 现，RASSF1A 的S203A 突 变 可 以 减 少BAX 等诱导的细胞凋亡。研究发现［9，24］，MST1在RASSF1A 调控的自噬及凋亡通路中都发挥了重要的作用。但现有的研究并无MST1 影响RASSF1A 调节自噬还是凋亡的偏好性的报道，其具体机制还有待进一步的研究。因此，认为不同位点的磷酸化修饰是RASSF1A 实现其功能切换的关键。

Table 1 Phosphorylation sites of RASSF1A protein表1 RASSF1A磷酸化位点及相关信息

2 RASSF1A介导的自噬及凋亡与肿瘤的关系

癌症是全球第二大死因，2020 年中国癌症致死人数高达300 万，占世界癌症致死人数的30%。肺癌、乳腺癌、肝细胞癌及结直肠癌仍是主流的癌症类型。RASSF1A 在许多肿瘤细胞中都存在启动子高甲基化及表达下调的现象，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌、结直肠癌、前列腺癌、肝癌、膀胱癌［1］等。以下主要分析和总结RASSF1A介导的自噬和凋亡对肿瘤的影响。

2.1 肺癌

2020年肺癌死亡人数高达180万，是全球致死率第一的癌症类型。在人类肺癌中，K-Ras的激活和RASSF1A 的下调往往与最具侵略性和预后最差肿瘤的发生密切相关。YAP 是RASSF1A 介导凋亡发生的重要效应因子。但是在肺癌细胞中，RASSF1A的缺失会促进YAP的核移位，导致上皮-间 质 转 化 （epithelial-mesenchymal transition，EMT）加剧［29，50-51］，而非促进细胞凋亡。这提示，使用YAP 靶向性药物可以有效防止肺癌的转移扩散，而不是诱导细胞死亡。Chen 等［52］研究发现，RASSF1A 的表达增加会抑制肺癌细胞的生长，促进细胞凋亡。另外，RASSF1A 介导的自噬可以有效缓解肺癌的顺铂耐药［14］。综上说明，RASSF1A可能通过调节自噬和凋亡成为应对肺癌耐药的潜在治疗靶点。

2.2 乳腺癌

乳腺癌是影响女性生命健康的主要杀手。检测RASSF1A 启动子甲基化水平已是乳腺癌诊断中重要的生物标志［53］。虽然RASSF1A在乳腺癌中也可以促进YAP 核移位［54］，但其机制却与肺癌不尽相同。在乳腺癌中，RASSF1A 表达增加可以促进MST2与LATS1的结合，但其会削减LATS1与YAP的结合能力，增强YAP与p73/p53形成复合体，介导促凋亡基因的转录，启动凋亡［27-28］。雌激素受体α（estrogen receptor alpha，ERα）可抑制p53 介导的细胞凋亡，对乳腺癌的发展和雌激素依赖的肿瘤生长具有重要意义［55-56］。RASSF1A 通过Hippo 通路调节YAP 的活性可以抑制ERα 的表达，从而抑制雌激素依赖性乳腺癌细胞的生长［51，57］，促进细胞凋亡。此外，ERα同样是一个重要的自噬调节蛋白，可增强许多自噬相关蛋白质的表达［58］。因此，靶向RASSF1A促进YAP介导的自噬及凋亡可能是应对乳腺癌的一种潜在治疗策略。

2.3 肝细胞癌

肝细胞癌是全世界最常见的人类癌症之一，也是世界上第二大癌症死亡原因。80%以上的肝癌患者存在启动子甲基化和RASSF1A 表达下调。Li等［9］发现，与野生型小鼠相比，RASSF1A敲除小鼠在使用化学致癌剂处理后会更早诱发更多和更大的肿瘤，缩短其生存周期。RASSF1敲除小鼠肝组织癌变的概率（42%）是野生型小鼠（20%）的2倍，且具有更丰富的肝组织癌变类型，但在RASSF1A 敲除小鼠的胆管中并未检测到癌变表征［59］。这说明，RASSF1A的表达与肝癌的发生和进展相关且具有一定的组织特异性。RASSF1A 缺失会导致肝细胞自噬抑制已有充分的证据［9］。在肝癌细胞中过量表达RASSF1A，可通过激活Hippo途径显著抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡［60］。由此说明，RASSF1A 的缺失对于肝癌的发生具有重要的推动作用。RASSF1A 是RAS 信号通路重要的调节因子，RASSF1A 的缺失会激活RAS 通路促进肝癌的发展，使用RAS 抑制剂及去甲基化剂联合治疗可以显著增加肝癌细胞的凋亡水平［61］。Newell等［62］发现，使用索菲拉尼（Ras 通路抑制剂）和雷帕霉素（mTOR通路抑制剂）联合处理，可有效地减少肝癌细胞增殖并诱导凋亡，促进肿瘤坏死。这说明，联合使用Ras抑制剂和去甲基化剂或自噬抑制剂用于治疗存在RASSF1A 高甲基化的人类肝癌具有一定的可行性。

2.4 结直肠癌

结直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，其发病率均高于消化道其他恶性肿瘤，且病死率也仅次于胃癌和食管癌。K-Ras基因对人类癌症影响重大，近50%的结直肠癌中存在K-Ras 突变。Matallanas等［63］发现，RASSF1A作为K-Ras效应蛋白，能够介导激活MST2-LATS1 通路，抑制肿瘤抑制因子p53 的降解，促进结直肠癌细胞凋亡。虽然在K-Ras 突变的结直肠癌细胞中Hippo 通路的核心激酶MST2-LATS1 都被激活，但是并未引起YAP 蛋白的变化。而在肺癌中，RASSF1A 缺失会促使K-Ras突变小鼠肿瘤细胞中YAP的核定位增加，促进EMT［29］。说明使用YAP靶向药物用于治疗结直肠癌是不可取的。Matallanas 等［63］的研究还发现，K-Ras 突变的结直肠癌细胞中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）自分泌激活可以抵消通过RASSF1A 介导的细胞凋亡。EGFR可以促进自噬的发生，在结直肠癌的发生发展中起着关键性的作用。使用EGFR靶向抗体药物西妥昔单抗或帕尼单抗治疗结直肠癌，会抑制自噬导致细胞自噬性死亡［64］。因此，在RASSF1A低表达的结直肠癌中，使用EGFR靶向药物与去甲基化剂或K-Ras抑制剂联合或许可以成为结直肠癌治疗的新策略。

2.5 其他肿瘤

RASSF1A 在膀胱癌、小儿髓母细胞瘤等肿瘤中同样存在启动子甲基化修饰的现象。对膀胱癌细胞使用去甲基化剂地西他滨处理，可以增加细胞中RASSF1A 的表达水平，激活Hippo 通路，加强顺铂和多柔比星（抗肿瘤抗生素）对膀胱癌细胞的细胞毒性，促进肿瘤死亡［65］。髓母细胞瘤是儿童时期最常发生的恶性脑肿瘤。在髓母细胞中提高RASSF1A的表达，可以增加细胞内由caspase蛋白所介导的细胞凋亡［66］。异硫氰酸苯乙酯可以提高前列腺癌细胞中RASSF1A 的表达，促进细胞凋亡［67］。虽然肾癌及膀胱癌等也与RASSF1A的甲基化修饰相关，但目前未有关于RASSF1A 如何在其中调控自噬及凋亡的报道，具体机制有待进一步的研究。

3 总结与展望

自噬及细胞凋亡在维持机体稳态方面发挥着重要作用，其调节缺陷与肿瘤的发生发展密切相关。RASSF1A 被认为是细胞内重要的肿瘤抑制因子，具有调节自噬及凋亡的功能。RASSF1A在多种肿瘤细胞中都存在启动子甲基化修饰，而在不同类型的肿瘤细胞中RASSF1A 介导的肿瘤发生发展的机制是不尽相同的。因此，研究RASSF1A 在不同肿瘤中发挥的作用，对于实现靶向治疗和精准医疗具有重要的意义。

大量的研究表明，解除RASSF1A 在细胞内的抑制状态，可以调整细胞内自噬及凋亡活性而诱发细胞死亡，被认为是治疗癌症的潜在靶点。但现有的研究依旧是立足于泛去甲基化剂治疗来解除RASSF1A 在肿瘤细胞内抑制状态，靶向性的治疗方法还有待发现。RASSF1A 是Hippo 通路重要的调节因子，可通过其SARAH 结构域（Salvador/RASSF/Hippo domain） 与MST1/2 结 合［68］。 Li等［9］研究发现，在HEK293T 细胞中外源表达SARAH结构域会减弱内源RASSF1A与MST1的结合。RASSF1A 与MST1/2 的 结 合 是K-Ras 介 导Hippo 通路活化的关键节点。因此，设计一种SARAH 衍生短肽用于阻断Hippo 通路的激活、促进YAP 的核移位、进而导致YAP 介导的细胞凋亡或许可以成为一种新的肿瘤治疗手段。

RASSF1A 与Hippo 通路关系复杂，有关RASSF1A与MST1/2激酶活性的关系还有待进一步研究。相较于对凋亡的影响，有关RASSF1调节自噬的研究尚处于起步阶段。因此，进一步丰富RASSF1A与自噬的关系对于理解RASSF1A在肿瘤进展中的作用以及指导临床用药等具有重要意义。