2023年美国母胎医学会咨询系列指南第64号《妊娠期系统性红斑狼疮》要点解读

杨 甜,姚 强

(四川大学华西第二医院妇产科 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室,成都 610041)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种慢性、多系统、多脏器受累的炎性自身免疫性疾病,临床表现多种多样,常以疾病缓解和加重交替出现。SLE病变常涉及机体多个器官,临床表现多样,最常影响的是肾脏、关节及皮肤。包括抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)阳性的免疫指标异常也是SLE的特征。据估计SLE的发病率为(28～150)/100000[1],女性患者数倍于男性。美国每年约有3300例妊娠合并SLE患者。目前SLE的发病机制尚不清楚,免疫异常、遗传因素、环境及激素可能在SLE的发生发展中发挥重要作用[2-4]。SLE的诊断需临床表现与确切的实验室检查结果。SLE患者的临床症状发生率:乏力(80～100)%,发热 (80～100)%,关节炎(80～95)%,肌痛70%,体重减轻60%,光敏感性60%,颊部红斑50%,肾炎50%,胸膜炎50%,淋巴结病50%,心包炎30%,神经精神症状(20～30)%。因SLE临床表现多种多样[5],或缺乏确切的病理特征及实验室诊断标准,SLE的诊断充满挑战。目前通常用2019年欧洲风湿病协会联盟/美国风湿病学会(EULAR/ACR)或系统性狼疮国际合作协会制定的分类标准诊断(表1、2)[6-7]。2019年EULAR/ACR系统性红斑狼疮的分类标准:(1)必备标准:ANA滴度≥1∶80,如阴性不考虑SLE,如存在,则考虑附加标准。(2)附加标准:如该标准可被比SLE更符合的其他疾病解释,不计分;标准至少出现一次即可;至少符合一条临床标准,总分≥10分可分类诊断SLE;标准不必同时发生。在每个方面,只取最高权重标准得分计入总分。

表1 2019年EULAR/ACR系统性红斑狼疮的分类标准

表2 系统性狼疮国际合作协会临床分类标准中使用的临床和免疫学标准

本指南采用了2019年EULAR/ACR对于SLE的分类标准。用于诊断SLE的实验室检查主要是ANA、抗双链DNA抗体(antibodies against double-stranded DNA,anti-dsDNA)、抗干燥综合征相关抗原A/B(anti-Sjogren's-syndrome-related antigen A,SSA/SSB)、抗磷脂(antiphospholipid,aPL)抗体、补体水平、红细胞血沉、C-反应蛋白等[8]。SLE可导致多种母体并发症,如狼疮性肾炎,血液系统并发症,如血小板减少症、抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)、血栓性疾病,中枢神经系统和神经系统并发症,皮肤性红斑狼疮等。据报道SLE导致的孕产妇死亡率增高20倍[9]。

满足17条分类标准中的4条,其中包括至少一条临床标准和免疫学标准;或活检证实的狼疮肾炎伴有ANA或抗双链DNA抗体阳性。

以下是2023年美国母胎医学会(Society for Maternal-Fetal Medicine,SMFM)对于妊娠合并SLE的管理建议。

1 建议SLE患者从妊娠12周开始服用低剂量阿司匹林直至分娩,以减少子痫前期的发生(1B级)。

解读：SLE可导致多种不良妊娠结局,如妊娠丢失、子痫前期、胎儿生长受限、早产的风险增加,且主要与胎盘低灌注相关[10-13]。SLE患者的胎盘通常较小,伴血管病变,如蜕膜血管病变、血栓形成和梗死[14]。

2 建议静止期外的其他SLE患者在妊娠期开始或继续服用羟氯喹(1B级)。对没有服用羟氯喹或其他药物的静止期患者,与风湿免疫科医生一起商议后,开始使用羟氯喹是合理的(2B级)。

解读：研究表明,与妊娠期未服用羟氯喹的患者相比,服用羟氯喹患者的疾病活动性、泼尼松使用和不良妊娠结局(包括早产)机率降低。然而,大多数研究并没有区分因妊娠而停止服用羟氯喹的患者和因疾病处于静止期而无需服用羟氯喹的患者。目前还没有随机对照试验比较静止期SLE孕妇服用或不服用羟氯喹的结局。有研究者建议,对于抗SSA/SSB或aPL抗体阳性的静止期患者可考虑服用羟氯喹,因有研究表明这类人群使用羟氯喹后母胎不良妊娠结果有所改善[15]。

3 建议孕期一般应避免长时间使用非甾体类抗炎药(>48h)(1A级),由于类似的作用机制,建议孕期应避免使用COX-2抑制剂和大剂量阿司匹林(1B级),建议孕前至少1～3个月停用甲氨蝶呤和至少6周停用霉酚酸酯/霉酚酸(1A级)。

解读：妊娠期应避免使用几种治疗SLE的药物,其中包括非甾体类抗炎药,其可能对胎儿产生影响,如肾功能不全导致羊水过少、坏死性小肠结肠炎、动脉导管过早闭合和肺动脉高压。麦考酚酸和甲氨蝶呤是致畸剂,禁止使用[16]。

4 建议妊娠期与风湿免疫科专家一起个体化决定是否启动、继续或停止使用生物制剂(2C级)。

解读：过去几年,新的生物制剂已被用于治疗一系列自身免疫性疾病如SLE,其中肿瘤坏死因子α抑制剂(tumor necrosis factor-alpha inhibitors,TNF-α)和其他生物制剂,包括阿尼弗罗单抗和沃罗孢素。但这些生物制剂用于妊娠期的安全性数据有限,因此,建议应与风湿免疫科专家一起个体化决定是否启动、继续或停止使用生物制剂。目前,尚无数据表明在妊娠晚期停用这些药物可降低感染的风险,且如停药,应权衡妊娠晚期是否有发作的风险[17]。

5 建议对于既往没有发生血栓且符合产科抗磷脂综合征诊断标准的患者,联合使用预防性普通肝素或低分子肝素及低剂量阿司匹林进行治疗(2B级)。建议针对有血栓形成和aPL抗体阳性的患者,使用治疗性普通肝素或低分子肝素(1B级)。

解读：对于SLE合并APS患者,妊娠期治疗的目标是改善孕产妇、胎儿和新生儿的预后。符合APS临床和实验室标准的SLE患者应在妊娠期间和产后6周内进行预防性抗凝治疗[16,18]。对于既往有血栓形成的APS患者,建议在整个妊娠期和产后6周内进行治疗性抗凝治疗,以最大限度地降低母体血栓栓塞的风险[18]。美国妇产科学会建议,对于有死胎或复发性流产史的SLE和APS患者,应考虑在整个妊娠期和产后6周内预防性使用肝素[18]。根据患者病史、既往抗凝治疗情况和合并症的情况,抗凝药物剂量应个体化。

6 建议针对aPL抗体阳性但未达到APS诊断标准的SLE患者,可单独使用低剂量阿司匹林进行治疗(2C级)。

解读：高达40%的SLE患者aPL抗体阳性,但只有1/3的患者出现APS的临床表现[18]。对于aPL抗体阳性患者,尤其是狼疮抗凝物(lupus anticoagulants,LAC),虽不符合APS的临床标准,仍有发生子痫前期的风险,但其他不良妊娠结局和理想的治疗方案仍不明确[19]。

7 建议不需常规使用类固醇预防因SSA/SSB抗体导致的胎儿心脏传导阻滞,因其有未经证实的益处和已知的风险(1C级)。对SSA/SSB抗体阳性患者,不需常规连续行胎儿超声心动图用于评估胎儿PR间期(1B级)。

解读：SLE可导致多种胎儿和新生儿不良结局,如新生儿红斑狼疮(neonatal lupus erythematosus,NLE),其主要临床表现为皮损、先天性心脏传导阻滞(congenital heart block,CHB)、贫血、肝炎和血小板减少症等。无论是否诊断SLE或干燥综合征,只要孕妇存在抗SSA及抗SSB抗体,分娩NLE新生儿的风险就会增加,这些抗体可通过胎盘,胎儿发生完全性CHB的风险约为2%。后续妊娠胎儿可能受影响[20]。有研究认为,在整个妊娠期使用羟氯喹可能会减少高危胎儿CHB的发生[21]。另一种预防方法是筛查胎儿超声心动图,如发现Ⅰ型/Ⅱ型CHB,可应用类固醇治疗以防止进展为完全性CHB。虽然研究认为类固醇等抗炎药物可减少抗SSA抗体引起的炎症和瘢痕,但是部分患者使用类固醇后病情仍有进展,并且可能发生羊水过少、胎儿生长受限、动脉导管闭锁等胎儿并发症,孕妇可能并发糖尿病、精神病等[22],因此不需常规使用类固醇预防胎儿CHB。目前,考虑到CHB缺乏有效的干预措施,因此,在抗SSA/SSB抗体阳性的孕妇中筛查早期胎儿心脏传导阻滞的理由尚不充分。

8 建议SLE患者孕前咨询母胎医学和风湿免疫科专家,评估母儿相关风险(1C级)。有严重产科风险的患者,如活动性肾炎,严重肺部、心脏、肾脏或神经系统疾病,近期中风或肺动脉高压,一般不鼓励怀孕(1C级)。建议针对这类患者孕期常规产检并且筛查胎儿生长状况(1B级)。

解读：孕前咨询可对疾病状况、孕产妇和胎儿风险进行临床和实验室评估,并调整孕产妇治疗方案。应告知SLE患者,即使成功妊娠,也常会并发子痫前期、胎儿生长受限和早产[23]。此外,妊娠期可能会SLE急性发作,并且与非孕期相比,治疗方式更受限。如可以妊娠,应至少在疾病缓解6个月后才开始备孕[24]。有严重产科风险的患者,如活动性肾炎,严重肺部、心脏、肾脏或神经系统疾病,近期中风或肺动脉高压,一般不鼓励怀孕。因SLE孕妇胎儿生长受限和死胎的风险增加,孕期应常规产检且筛查胎儿生长状况。

总之,SLE是一种慢性多系统疾病,可导致母儿多种并发症。对于SLE患者,需风湿免疫科及产科医生在孕前、孕期及产后共同管理,以改善母儿不良妊娠结局。