妊娠相关菊池病1例并文献复习*

黄晓戈,崔佳增,王 锦,杨秋红,李 娟,宋 敏**,刘翠英**

(济南市妇幼保健院 a.产科;b.病理科,济南 250001)

1 病例简介

患者,女,33岁,G5P1,月经规律,末次月经:2020年6月14日。因“停经6周体温38.2℃”于2020年8月2日就诊于我院。血白细胞(WBC)3.42×109/L,余无明显异常,新冠病毒核酸阴性,人血清淀粉酶A(SAA)正常。给予退烧等对症处理,体温反复升高,转上级医院,给予头孢曲松、瑞白、罗红霉素治疗1d。随后自行于社区诊所采用头孢类抗生素及地塞米松治疗,治疗1周后发现无痛性双侧颈部及右侧腋窝淋巴结肿大,2周后,体温37.3～37.6℃,淋巴结肿大未见好转。2020年8月27于我院产科产检,WBC 1.9×109/L,转院就诊于血液科。超声提示:双侧颈部及右侧腋窝多发淋巴结肿大(图1A),超声引导下行左侧颈部淋巴结穿刺活检,病理考虑组织细胞性坏死性淋巴结炎(图1B)。活检1周后脸部出现双侧脸颊红斑,呈蝴蝶状,伴脸部肿大,遂就诊于风湿免疫科,行相关检查并给予口服“强的松”治疗,开始为每次5mg,每日3次,1+月后自行减量至每次5mg,每日2次,10天后减量为每日5mg,10天后停药,体温正常,血白细胞升至正常范围。停经2+月出现活动后气短,休息后能好转。孕中期无创DNA产前筛查为低风险,胎儿心脏彩超未见明显异常。期间外院(2020年9月4日)会诊,再次复查相关免疫指标未见异常,细小病毒B19IgG抗体阳性(35Iu/mL)),IgM阴性,EB病毒检查无异常。孕27+4周时患者出现体温升高、咳嗽、胸闷伴脱发,体温达38℃,自行服用强的松15d。2020年11月3日复查免疫指标示:狼疮抗凝物比率1.12,余指标无异常,未做特殊处理。

图1 超声结果及病理图片A:超声提示,左侧颈部多个淋巴结;B:颈部淋巴结活检病理,可见片状不规则坏死区,核碎裂及纤维素沉积,大量新月状细胞核的组织细胞聚集,缺乏中性细胞及嗜酸性粒细胞,同时伴有小血管增生,有大量浆细胞和母细胞淋巴细胞

孕33+4周产检,心脏超声提示三尖瓣轻中度返流并轻度肺动脉高压,肺动脉收缩压约38mmlHg,以“肺动脉高压,三尖瓣返流,33+4周妊娠”收入院。孕期增重9kg。T 36.9℃,P 90次/min,R 20次/min,Bp 132/80mmHg。双下肢I度水肿。产科检查:宫高30cm,腹围101cm,胎位LOA,宫缩无,胎心145bpm。入院诊断:妊娠合并肺动脉高压(轻);组织细胞性坏死性淋巴结炎;心功能Ⅱ～Ⅲ级;妊娠合并甲状腺功能减退;33+4周妊娠G1P1L1,LOA。既往甲状腺功能减退2年,口服优甲乐50μg,每日1片,孕期监测甲状腺功能指标,无高血压、肾炎、糖尿病等慢性病史。给予地塞米松促胎肺成熟,监测胎儿宫内情况,低分子肝素钙抗凝治疗。风湿免疫科专家会诊:考虑有组织细胞性坏死性淋巴结炎病史,暂不支持结缔组织疾病(CTD)诊断;复查免疫指标,监测肺动脉收缩压变化。复查心脏彩超:2月5日肺动脉收缩压17mmHg,正常范围内,三尖瓣轻度返流;2月7日心内结构未见明显异常。监测体温和血分析正常,2021年2月8日出院,高危门诊随访。2021年3月1日孕37+1周剖宫产娩出一女婴,重2500g,新生儿评分1min Apgar评分10分。术后转入ICU监护,复查血分析等指标正常,体温正常,心脏彩超无异常,心慌气短逐渐消失,于2021年3月6日出院。随访2+年婴儿未见明显异常。产妇产后42天诊断肺结核和骨结核,抗结核系统治疗,产后6个月随访症状减轻,巩固治疗,无发热。产后2+年随访:肺结核痊愈,骨结核巩固治疗继续随访中。

2 讨 论

菊池病是1972年由Kikuchi和Fujimoto等首次报道,又称组织细胞坏死性淋巴结炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis,HNL又称KFD病),简称坏死性淋巴结炎。临床特点是发热、乏力、外周白细胞减少、皮疹、颈部淋巴结肿大疼痛等,是一种罕见、良性、自限性淋巴结反应增生性病变。孕期发生菊池病少见,国外文献十几篇,国内未见有报道。因临床表现无特异性,常误诊为恶性淋巴瘤、自身免疫性疾病、严重感染等。

2.1 病因和发病机制 目前KFD的病因和发病机制尚不清楚,病原体感染、自身免疫状态、肿瘤或人造乳房等异物可能导致菊池病发生,接种流感疫苗、人乳头瘤病毒疫苗及新冠疫苗等也可引发菊池病。Bazkke等[1-2]认为KFD可能与桥本甲状腺炎等自身免疫异常有关。提示菊池病可能不是独一的疾病,而是自身免疫系统异常的一种表现形式。林海梅等[2]认为,菊池病与细胞凋亡密切及基因异常有关,而这些异常基因在亚裔患者中更常见。孕期相关KFD还与激素水平及生理学免疫力下降有关。

2.2 临床表现 与非孕期相同,孕期相关KFD典型的临床表现以局部淋巴结肿大为主(100%),颈部居多,全身淋巴结肿大少见(1%～22%),伴有发热、乏力、偶发头疼等。其他症状还有皮疹、关节炎和肝脾肿大等。皮疹可能与病情严重程度和复发相关。

2.3 诊断与鉴别诊断 组织病理学是诊断KFD的金标准。KFD分为三个病理性阶段:(1)增生阶段:组织细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性细胞凋亡碎片的增生;(2)坏死阶段且伴有凝固性坏死;(3)黄瘤期。本病例属于第二阶段,有广泛的凝固性坏死片区。Alshieban等[3]发现KFD组织病理学以增生型居多,其次为坏死型,极少数病例呈黄瘤型,认为KFD具有与恶性肿瘤,尤其是淋巴瘤重叠的临床和病理学特征。目前尚未发现病理类型与临床表现、治疗、愈合等有相关性。

孕期和非孕期KFD的早期临床表现和实验室检查结果都无特异性,须靠淋巴结活检确诊。需与淋巴瘤、淋巴结炎及系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)等免疫性疾病相鉴别。对于孕期反复发热尤其伴有白细胞减少、贫血、局部淋巴结肿大等患者,诊断过程中在排查细菌性感染和自身免疫性炎症的同时,多学科联合,早行淋巴结穿刺早诊断对症处理。

2.4 治疗 KFD为良性疾病,常在几个月内好转,预后一般较好。但在某些特殊状况下,可发生免疫缺陷、心力衰竭、呼吸衰竭、触发嗜血综合征等,甚至导致死亡。关于KFD孕妇管理及其对母胎影响的数据非常少,相关指南尚未制定。目前认为此病对于妊娠、分娩和胎儿影响并不大。抗生素治疗无效,类固醇激素控制病情有效,且对胎儿没有不良影响。一般泼尼松30～40mg,1次/d,疗程4～6周,不可随便停药或过早减量,否则易复发。为了避免类固醇的副作用,可用羟氯喹作为替代方案,但目前属于经验性治疗,孕期可使用,远期有待评估。本病例采用类固醇治疗后得到有效控制。

KFD复发率约为3%～10%,复发间隔时间多为2～5年[4-5]。患者可能发展为SLE等,有时复发可能持续多年后,因此应随访数年。本病例足月分娩后已随访2+年,婴儿随访健康,产妇在产后42天因关节疼复诊骨结核和肺结核,治疗效果好,肺结核已治愈,骨结核尚在巩固治疗随访中,其他指标均无异常。

对于孕期发现的不明原因发热、乏力、白细胞减少、皮疹等,要密切监测淋巴结情况,对抗生素治疗无效的长时间发热和淋巴结肿大患者,应考虑到菊池病可能,同时做好鉴别诊断,早期行淋巴结活检,甚至多次活检,早期多学科会诊诊治,做好支持治疗。KFD本身不是终止妊娠的指征,但及时病理诊断,并应用类固醇药物可有效地用于控制病情,减轻症状和并发症的发生,并建议远期随访,防止自身免疫细胞疾病的发生发展,如进展为SLE等。KFD患者是否需周期性的血清学或临床随访来监测是否会发展到SLE有待考定,其相关性不清楚,且尚未制定KFD患者的随访指南,也未确定风湿病转诊指征。