司美格鲁肽对2型糖尿病合并多囊卵巢综合征患者血清超敏C反应蛋白及IV型胶原蛋白的影响

张文龙,魏东,郑莉

(成都市第二人民医院内分泌与代谢性疾病科,四川 成都 610021)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种以月经稀发、高雄激素或高雄激素表现、卵巢多囊样改变为特征的代谢性疾病。流调显示,20%～30%的育龄女性患有多囊卵巢[1],同时PCOS与肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、胰岛素抵抗等代谢性疾病关系密切[2],严重影响女性远期健康。慢性低度炎症是各种代谢性疾病发生发展的共同土壤[3],研究[4]证实慢性低度炎症与PCOS关系密切,PCOS患者中C反应蛋白水平较正常人升高。抗炎治疗是各种代谢性疾病的潜在治疗靶点。卵巢纤维化既是PCOS重要的病理生理改变,也是卵巢功能障碍的主要病因之一[5],IV型胶原蛋白(type IV collagen,Col IV)是反应机体纤维化的重要指标。胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一种具有广泛药理潜力的激素,能刺激胰岛素分泌、减缓胃排空、抑制食欲[6],同时大量研究[7-8]证实GLP-1受体激动剂具有良好的抗炎疗效及改善机体纤维化。司美格鲁肽是近年我国上市的GLP-1受体激动剂,但目前国内司美格鲁肽对T2DM合并PCOS患者血清超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)及Col IV的影响鲜有报道,本研究拟探讨使用司美格鲁肽治疗后T2DM合并PCOS患者血清hs-CRP及Col IV的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年9月至2022年1月成都市第二人民医院收治的30例初诊T2DM合并PCOS患者为研究对象,年龄(28.70±4.79)岁。纳入标准:(1)年龄18～40岁;(2)根据1999年WHO提出的糖尿病诊断标准,初诊T2DM;(3)糖化血红蛋白(HbA1C)<9%;(4)PCOS(PCOS诊断标准参考多囊卵巢综合征中国诊疗指南[1])。排除标准:(1)糖尿病急性并发症;(2)严重肝肾功能不全;(3)肿瘤;(4)妊娠;(5)严重甲状腺或肾上腺疾病;(6)急性感染性疾病;(7)哺乳期妇女;(8)半年内服用避孕药。见图1。本研究方案经成都市第二人民医院医学伦理委员会批准,所有受试者均自愿参与并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

所有受试者均给予糖尿病健康教育,在饮食及运动控制的基础上,给予司美格鲁肽(丹麦诺和诺德公司)治疗16周,司美格鲁肽起始剂量为0.25 mg,每周1次皮下注射,4周后增至0.5 mg,每周1次;再以0.5 mg每周1次治疗4周后,增至1 mg每周1次。

1.3 观察指标

分别采集所有受试者治疗前及治疗16周后的空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、餐后2 h血糖(2hBG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1C)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、腰围(WC)、体质量指数(BMI)、黄体生成素(LH)、总睾酮(TT)、卵泡刺激素(FSH)、hs-CRP、Col IV,并计算LH与FSH的比值,同时计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR) =FINS (mU/L)×FBG (mmol/L)/22.5。

1.4 检测方法

所有受试者经禁食、禁饮12 h并过夜后,采集空腹静脉血,采用全自动生化分析仪(Beckman,美国)检测FBG、TG、TC、hs-CRP、Col IV。采用亲和层析高压液相糖化血红蛋白检测仪(Primus,美国)检测糖化HbA1C。采用全自动免疫分析仪(东曹株式会社,日本)检测FINS。完成静脉抽血后,统一进食100 g馒头,进食2 h后再次抽静脉血,并完成2hPG的检测。所有受试者于月经来潮的第2天,抽取空腹静脉血糖,采用全自动化学发光免疫分析仪(LIAISON XL,意大利)检测LH、FSH、TT。使用彩色超声多普勒仪(PHILIPS,荷兰)评估卵巢情况。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 治疗前后代谢相关指标比较

治疗16周后,受试者FBG、2hBG、HbA1C、FINS、HOMA-IR、TG、TC、BMI、WC均较治疗前降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 受试者治疗前后代谢相关指标比较

2.2 治疗前后性激素、hs-CRP、Col IV的比较

治疗16周后,受试者LH、LH/FSH、TT、hs-CRP、Col IV均较治疗前降低,FSH较治疗前升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 受试者治疗前后性激素、hs-CRP、Col IV的比较

2.3 司美格鲁肽治疗后hs-CRP与各种指标的相关性

司美格鲁肽治疗后,患者hs-CRP与BMI、WBC、HbA1c、FBG、2hBG、FINS、TG、Col IV正相关(P<0.05),与年龄、TC、LH、FSH、TT无相关性(P>0.05)。见表3。

表3 hs-CRP与各种指标的相关性分析

3 讨论

PCOS是育龄期女性常见病,其表现为排卵障碍、雄激素水平过高以及卵巢多囊样变。PCOS与肥胖、T2DM、胰岛素抵抗等代谢性疾病关系密切,PCOS也是公认T2DM的危险因素,PCOS患者中T2DM的患病率较非PCOS人群增加[9]。由此可见,改善血糖、血脂、肥胖、胰岛素抵抗等代谢性紊乱对PCOS合并T2DM患者的治疗至关重要。慢性低度炎症是各种代谢性疾病发生发展的共同土壤,研究[10-11]证实慢性低度炎症在PCOS和T2DM的发生发展中均扮演重要角色,同时有学者[10, 12]提出,抗炎治疗可能是T2DM及PCOS等代谢性疾病新的治疗方向。因此,在PCOS合并T2DM患者的治疗过程中,选择既能改善血糖、血脂、肥胖、胰岛素抵抗等代谢性紊乱,又能改善机体炎症状态的药物是治疗的关键。

GLP-1受体激动剂因其良好的降糖、刺激胰岛素分泌、减缓胃排空、抑制食欲、减重疗效被广泛运用于T2DM的治疗之中,同时GLP-1受体激动剂潜在的抗炎疗效也使其成为治疗T2DM合并PCOS患者的良好选择。司美格鲁肽是近期于我国上市的GLP-1受体激动剂周制剂,其携带及使用方便,降糖及减重疗效确切,同时动物及人体研究[7, 13]均证实司美格鲁肽能改善机体的炎症状态,但目前国内关于司美格鲁肽对T2DM合并PCOS患者代谢相关指标及机体炎症的影响鲜有报道。

本研究发现,经司美格鲁肽治疗16周后,受试者FBG、2hBG、HbA1C等血糖指标,TG、TC等血脂指标,以及WC、BMI等体重指标均较治疗前降低(P<0.05),提示司美格鲁肽能有效改善T2DM合并PCOS患者的血糖、血脂及体重。胰岛素抵抗在PCOS的发生发展中扮演着重要角色,高胰岛素血症与PCOS病情严重程度密切相关[14]。高胰岛素-血糖-葡萄糖钳技术是评估胰岛素抵抗的金标准[15],但介于其方法的复杂性而没有在临床中广泛运用。HOMA-IR是评估胰岛素抵抗的另一重要指标,其具有操作简便、易行等优势,目前已被广泛应用于临床研究当中[16]。本研究发现,所有受试者治疗前HOMA-IR普遍较高,提示T2DM合并PCOS患者存在胰岛素抵抗,同时经司美格鲁肽治疗16周以后,HOMA-IR较治疗前降低,提示司美格鲁肽能改善T2DM合并PCOS患者胰岛素抵抗。

Hs-CRP是目前公认反应机体炎症的重要指标,大量研究[4]显示,PCOS患者中CRP水平较正常升高。本研究发现,经司美格鲁肽治疗16周后,受试者hs-CRP较治疗前降低,且hs-CRP与BMI、WBC、HbA1c、FBG、2hBG、FINS、TG、Col IV负相关。提示司美格鲁肽能改善T2DM合并PCOS患者机体的炎症状态,同时炎症的改善与体重、血糖、血脂、高胰岛素血症、卵巢纤维化等好转明显相关。Hs-CRP可能是T2DM合并PCOS患者的潜在治疗靶点。

由于PCOS患者促性腺激素释放激素脉冲频次及幅度均大于正常人群,使体内LH大量释放,LH含量增加阻断雄性激素向雌性激素转化,使雄激素的水平明显升高,升高的雄性激素又促使LH分泌,使得LH与FSH比值增大[17]。故高雄激素血症、LH与FSH比值的增高是PCOS主要的性激素紊乱。本研究发现,经司美格鲁肽治疗16周后,受试者TT、LH/FSH较治疗前降低,提示司美格鲁肽能改善T2DM合并PCOS的高雄激素血症及LH分泌。卵巢纤维化也是PCOS重要的病理生理改变,大量研究[18-20]提示,高雄激素血症是诱发卵巢纤维化的重要病因,并抑制卵泡的发育及排卵。Col IV是血管壁基底膜的主要成分,参与构成大分子滤过屏障,并起着维持微环境稳定的作用,Col IV也是反应机体纤维化的重要指标,其在评估肝纤维化、肺纤维化、卵巢纤维化的临床研究中广为使用。本研究发现,司美格鲁肽在降低T2DM合并PCOS患者TT的同时,也降低了Col IV水平,进一步改善卵巢纤维化。

司美格鲁肽改善T2DM合并PCOS患者机体炎症及卵巢纤维化的机制尚不明确,Bulut等[20]报道,JNK抑制剂能有效改善PCOS患者的炎症及卵巢纤维化,司美格鲁肽是否通过JNK信号通路改善T2DM合并PCOS患者机体炎症及卵巢纤维化有待进一步研究。

综上,本研究发现司美格鲁肽在改善T2DM合并PCOS患者血糖、血脂、体重、胰岛素抵抗、性激素的同时,也改善了卵巢纤维化及机体炎症反应。但本研究随访时间较短、样本量较小,因此本研究结论需要更大样本、更长时间随访的研究以进一步明确。