阿兹夫定对新型冠状病毒感染患者肝肾功能影响的研究

【摘要】 背景 阿兹夫定是中国新型冠状病毒感染常用抗病毒药物，但其对肝肾功能影响的研究极为匮乏。目的 探讨新型冠状病毒感染患者使用阿兹夫定后肝肾功能的变化，为肾功能不全患者安全使用阿兹夫定提供用药参考。方法 回顾性连续纳入某三甲综合医院 2022 - 12- 26—31 使用阿兹夫定治疗新型冠状病毒感染的住院患者，按估算肾小球滤过率（eGFR）水平将其分为正常组、轻度损伤组、中度损伤组、重度损伤组、终末期组，观察各组患者使用阿兹夫定后肝肾生化指标〔丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、白蛋白、总胆红素（TB），血肌酐（Scr）、eGFR〕变化；对eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者应用 D_FR =D_NL ×［1-F_k（1-K_f）］公式校正阿兹夫定维持剂量，按是否遵循此公式给药将其分为校正组和未校正组，比较两组患者肝肾功能生化指标变化。结果 336例使用阿兹夫定的患者中190例符合纳入、排除标准，按eGFR水平分组后各组年龄、新型冠状病毒感染严重程度、降钙素原峰值、降压药、襻利尿药及阿兹夫定维持剂量比较，差异有统计学意义（Plt;0.05）；用药后发生ALT升高有73例（38.4%），其中升高1倍正常上限值以内的有68例（93.2%）；eGFR降低有58例（30.5%），其中下降至下一肾功能分级的有7例（12.1%）；无论肾损伤分级如何，使用常规剂量或校正剂量阿兹夫定后eGFR、ALT、AST、TB、ALP、白蛋白未见恶化（Pgt;0.05）；因中重度肾损伤患者使用阿兹夫定均进行剂量校正，未能比较此类人群若不校正剂量的安全性。结论 使用阿兹夫定易引起ALT升高、eGFR降低，但具有临床意义的损伤分别为2.6%、3.7%；中重度肾损伤患者使用校正阿兹夫定剂量后，未见肝肾功能损伤加重，但此结论还需大样本、多中心随机对照研究确认。

【关键词】 新型冠状病毒感染；阿兹夫定；肾功能不全；肝功能；安全性

【中图分类号】 R 563.12 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0117

【引用本文】 何梅，李荟，母立峰，等. 阿兹夫定对新型冠状病毒感染患者肝肾功能影响的研究［J］. 中国全科医

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HE M，LI H，MU L F，et al. Effect of Azovudine on hepatic and renal function in patients with COVID-19：a case series study［J］. Chinese General Practice，2023，26（20）：2476-2487.

Effect of Azovudine on Hepatic and Renal Function in Patients with COVID-19：a Case Series Study HE Mei1，2，

LI Hui 2，MU Lifeng1，YANG Ming1，2*

1. Department of Pharmacy，the Affiliated Hospital of North Sichan Medical College，Nanchong 637000，China

2. School of Pharmaceutical Sciences，North Sichan Medical College，Nanchong 637099，China

*Corresponding author：YANG Ming，Chief pharmacist；E-mail：358399101@qq.com

【Abstract】 Background Azovudine is a widely used antiviral drug for COVID-19 in China，but published trials on its effect on hepaticand renal function are extremely scarce. Objective To explore the changes of in hepatic and renal function in patients with COVID-19 infection after using Azovudine，so as to provide a reference for thesafe use of Azovudine in patients with renal insufficiency. Methods Inpatients ina tertiary general hospitalwho used Azovudine for COVID-19 from December 26，2022 to December 31，2022 were consecutively included in the retrospective study and divided into the normal group，mild injury group，moderate injury group，severe injury group，and end-stage groupaccording to estimated glomerularrate（eGFR） levels. The changes of biochemical parametersof liver and kidney including alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），alkaline phosphatase （ALP），albumin（ALB），total bilirubin（TB），serum creatinine（Scr），eGFR were observed in each group；the formula D_FR=D_NL×［1-F_k （1-K_f）］ was used to correct the maintenance dose of Azivudine in patients with eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1. The patients were divided into the corrected group and uncorrected group according to whether they were administered according to this formula，the biochemical parameters of liver and kidney were compared between the two groups. Results Among 322 patients who used Azovudine，190 patients met the inclusion and exclusion criteria. After grouping by the level of eGFR，there were statistically significant differences in the distribution of age，COVID-19 severity，peak procalcitonin（PCT）values，antihypertensive drugs，loop diuretics and Azovudine maintenance dose in each group（Plt;0.05）；there were 73 cases（38.4%） with elevated ALT level after Azovudine treatment，and 68 cases（93.2%） with elevated ALT level within one time of the upper normal limit；eGFR decreased in 58 cases（30.5%），of which 7 cases（12.1%） dropped to the next renal function grade；regardless of the grade of renal injury，there were no deterioration in eGFR，ALT，AST，TB，ALP and albumin after the use of conventional dose or corrected dose of Azivudine（Pgt;0.05）；because the patients with moderate and severe renal injury were dose-corrected with Azivudine，the safety of this population was not compared if the dose was not corrected. Conclusion The use of Azivudine is prone to cause the elevation of ALT level and the decrease of eGFR，but the injury with clinical significance is 2.6% and 3.7%，respectively；there was no aggravation of liver and kidney injury in patients with moderate and severe kidney injury after using the corrected dose of Azivudine，however，this conclusion needs to be confirmed in a multicenter randomized controlled study with a large sample.

【Key words】 COVID-19；Azvudine；Renal Insufficiency；Liver function；Security

阿兹夫定是我国自主研发的口服小分子抗病毒药物，是首个新型核苷类辅助蛋白和逆转录酶抑制剂的双靶点抗艾滋病病毒药物［1］。2021-07-25经国家药品监督管理局批准用于治疗高病毒载量的成年艾滋病患者。在此之前，于2020年临床开始进行阿兹夫定对新型冠状病毒感染治疗效果的探索，分别在中国、俄罗斯、巴西进行了Ⅲ期临床试验。研究显示患者使用阿兹夫定5 mg/d后的第3、5、7天能明显减少病毒载量，有效缩短临床症状缓解时间［2］。2022-07-18经国家药品监督管理局附条件批准用于成年普通型新型冠状病毒感染患者的治疗，并于同年8月9日增补纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》［3］。2023-01-06《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第十版）》正式将阿兹夫定纳入新型冠状病毒感染的治疗中［4］，并进一步扩大了适应证范围及明确限制使用人群：用于治疗新型冠状病毒感染的成年患者，中重度肝、肾功能损伤患者慎用。

阿兹夫定治疗艾滋病的Ⅰ、Ⅱ期临床试验显示，使用剂量为4 mg/d时，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的发生率高达41.9%［5］。同时有研究显示，新型冠状病毒感染合并肾功能不全者与不伴肾功能不全者相比，有更高的死亡率和住院率（死亡率：9.4%gt;5.8%，住院率：41.5%gt;28.5%）［6］，但之前的阿兹夫定临床研究排除了估算肾小球滤过率（eGFR）lt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者，故中重度肾功能不全患者如何安全使用阿兹夫定备受关注［7］。2023-01-05中国药学服务与实践专业委员会发布“阿兹夫定肾功能不全调整思考”，对慢性肾功能不全如何计算给药剂量提出建议公式［8］，但还需临床用药数据进一步验证。在2023-01-05之前，笔者所在三甲综合医院药学会诊已使用该肾功能不全用药计算公式进行会诊指导。本研究旨在快速评价阿兹夫定对肝肾功能的影响，尝试探索肾功能不全患者使用阿兹夫定的方法，为后期临床安全使用阿兹夫定提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性连续纳入2022-12-26—31于川北医学院附属医院住院，并开始使用阿兹夫定的新型冠状病毒感染患者336例。

纳入标准：（1）年龄≥18岁，性别不限；新型冠状病毒感染诊断符合卫生健康委员会《新型冠状病毒感染诊疗方案（第九版）》 ［3］；（2）入组前后48 h内采集的呼吸道样本〔鼻咽、口咽、下呼吸道（如痰）〕，通过新型冠状病毒核酸或抗原检测阳性；（3）阿兹夫定连续使用时间≥2 d；（4）启用阿兹夫定时距症状发作lt;14 d；（5）肾功能不全严重程度不限。

排除标准：（1）有吸收不良综合征或其他影响胃肠道吸收的情况，需要全静脉营养者；（2）孕妇或哺乳期妇女，或在研究期间和用药结束后6个月内有可能妊娠的妇女；（3）正在接受其他抗病毒药物治疗者；（4）开始使用阿兹夫定前已行机械通气或体外膜氧合（ECMO）的患者；（5）缺乏用药前72 h内或用药后至少1次的肾功能生化指标检查者；（6）肝或肾移植者。

本研究已获得川北医学院附属医院药物临床试验伦理委员会批准（批件号：2022-药临伦审-124），研究为回顾性且仅使用患者病历数据，故获批免知情同意。

1.2 阿兹夫定使用方法 患者均按照《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案（第九版）》［3］接受规范治疗。使用阿兹夫定片（河南真实生物科技有限公司，国药准字H20210036，批号221211、221209、221218）。阿兹夫定用法按临床实际提取用药数据。合并中重度肾功能不全〔eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕均按下列公式计算校正维持剂量［9］。

D_FR=D_NL×［1-F_k（1-K_f）］，其中，D_RF：肾衰竭患者的药物剂量；D_NL：正常人药物剂量；F_K：原型药物经肾脏排泄的百分比；K_f：肾衰竭患者肾功能为正常肾功能的百分比，K_f=〖CL〗_RF/〖CL〗_NL，〖CL〗_RF为肾衰竭患者肌酐清除率，〖CL〗_NL为正常人肌酐清除率。

根据阿兹夫定药品说明书，上述公式转化为：

D_FR=5×［1-0.7×（1-K_f）］，按D_FR剂量给药，口服1 d/次，疗程最多14 d。

1.3 数据提取及处理 双人独立提取患者入院后的一般资料和实验室检查结果，如遇分歧，两人讨论后不能达成一致者，由上级医师确定。提取的数据具体包括：年龄、性别、入组时新型冠状病毒感染临床分型［4］（轻型、中型、重型、危重型，对于新冠病毒感染合并细菌感染无法判定导致重型/危重型的病因是病毒或细菌的，本研究将其归为新型冠状病毒感染引起的重症/危重症）、既往疾病（慢性肾病、常规透析、病毒性肝炎）、住院期间降钙素原峰值、阿兹夫定用法用量、合并使用药物（指与阿兹夫定重叠使用≥3 d以上的药物，包括糖皮质激素、托珠单抗或巴瑞替尼、他汀类、抗血小板药、质子泵抑制剂、抗凝血药、降压药、降糖药、襻利尿药、血管活性药、益生菌、止泻药），阿兹夫定使用前后的肝肾功能检验指标：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TB），白蛋白（ALB），血肌酐（Scr）、eGFR。用药后肝肾功能检查时间：≤3 d、

4～7 d，8～14 d，gt;14 d 4个时间段，若区间内有反复测量值，取峰值数据。按eGFR水平将患者分为正常组〔gt;90 mL·min-1·（1.73m2）-1，n=61〕，轻度损伤组〔60～89 mL·min-1·（1.73m2）-1，n=48〕，中度损伤组〔30～59 mL·min-1·（1.73m2）-1，n=42〕，重度损伤组〔15～29 mL·min-1·（1.73m2）-1，n=11〕、终末期组〔lt;15 mL·min-1·（1.73m2）-1，或持续肾替代治疗或慢性透析者，n=28〕。ALT、AST、ALP、TB升高1倍正常上限值（ULN）以上认为有临床意义的肝损伤，Scr升高30%、eGFR下降至下一级肾功能损伤组为有临床意义的肾损害［5］。

1.4 统计学方法 运用R软件进行数据分析，使用Graphpad Prism 8.0进行绘图。符合正态分布的计量资料以（x-±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；非正态分布的计量资料以〔M（P25，P75）〕表示，组间比较采用非参数检验；等级资料比较采用秩和检验；计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入患者基本特征 剔除阿兹夫定连续使用时间lt;2 d的11例，应用阿兹夫定距症状发作gt;14 d的34例，用药前已行机械通气的7例，同时并用其他抗病毒药的3例，缺乏用药前72 h内或用药后至少1次的肾功能生化指标检查者91例，最终纳入患者190例。正常组、轻度损伤组、中度损伤组、重度损伤组、终末期组5组性别、症状发作时间、阿兹夫定启用距发病≤5 d、阿兹夫定使用疗程、合并用药（除抗凝血药、降压药、襻利尿药外）比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。5组年龄、新型冠状病毒感染严重程度、慢性肾病史比例、常规透析比例、降钙素原峰值、阿兹夫定维持剂量、抗凝血药、降压药、襻利尿药使用比较，差异有统计学意义（Plt;0.05）。轻度损伤组年龄高于肾功能正常组，差异有统计学意义（Plt;0.001）；中度损伤组、重度损伤组、终末期组新型冠状病毒感染严重程度高于正常组，差异有统计学意义（Plt;0.05）；中度损伤组慢性肾病史比例高于正常组，差异有统计学意义（Plt;0.05）；终末期组常规透析高于正常组，差异有统计学意义（Plt;0.05）；重度损伤组、终末期组降钙素原峰值高于正常组，差异有统计学意义（Plt;0.05）；轻度损伤组、中度损伤组、重度损伤组、终末期组阿兹夫定维持剂量均小于正常组，差异有统计学意义（Plt;0.05）；轻度损伤组使用抗凝血药比例，终末期组使用降压药比例、中度损伤组和重度损伤组使用襻利尿药比例高于正常组，差异有统计学意义（Plt;0.05）。本研究缺乏中重度肾功能不全使用阿兹夫定5 mg/d的数据，均使用调整剂量，详见表1。

2.2 阿兹夫定使用后ALT和eGFR变化的定性描述 190例患者用药后73例（38.4%）发生ALT升高，其中升高1倍ULN以内的有68例（35.8%），升高2倍ULN以上的仅2例（1.0%）且绝对值lt;200 U/L，因肝酶升高停阿兹夫定的有3例。3例用药前ALTgt;500 U/L者在并用保肝药的基础上使用阿兹夫定未见ALT继续升高。

用药后eGFR降低的有58例（30.5%），下降至下一肾功能分级7例（3.7%）。因eGFR下降停用阿兹夫定的有9例，停药1周后8例恢复至基线水平。见表2。

2.3 不同肾功能患者使用阿兹夫定后肝肾功能生化指标的变化 正常组使用阿兹夫定后eGFR、ALT、AST、ALP与用药前相比，差异无统计学意义（Pgt;0.05）；TB、ALB较用药前下降，差异有统计学意义（Plt;0.05）。轻度损伤组使用阿兹夫定后eGFR、ALT、ALP、TB与用药前相比，差异无统计学意义（Pgt;0.05）；AST、ALB较用药前下降，差异有统计学意义（Plt;0.05）。中度损伤组使用阿兹夫定后eGFR较用药前升高，AST、ALB较用药前下降，差异有统计学意义（Plt;0.05）；ALT、ALP、TB与用药前相比，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。使用阿兹夫定后重度损伤组eGFR、ALT、AST、ALP、TB，ALB较用药前相比，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。使用阿兹夫定后终末期组eGFR较用药前升高，差异有统计学意义（P=0.03）；ALT、AST、ALP、TB，ALB较前比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），见图1。

3 讨论

急性肾功能不全是新型冠状病毒感染的常见并发症［10］，慢性肾功能不全也是重症新型冠状病毒感染的高危因素［11］，故在临床实践中，肾功能不全患者使用抗病毒治疗并非罕见。截至2023-01-17，奈玛特韦/利托那韦仍是新型冠状病毒感染抗病毒治疗的一线方案［12］，但因其高昂的价格和可获得性的局限，较多患者在国内接受阿兹夫定治疗。阿兹夫定原型经尿排泄预计达70%以上［13］，肾功能的变化势必引起阿兹夫定药动学参数变化。合并急慢性肾损伤患者由于肾小球滤过率降低，使用阿兹夫定后药物排泄速度减慢。尤其当eGFRlt;30 mL·min-1·（1.73 m2）-1时，血浆药物t1/2随其降低而显著延长［9］，推测此时使用阿兹夫定更易引起药物蓄积。然而，阿兹夫定治疗新型冠状病毒感染的3期临床试验并未纳入中重度肾功能不全患者。

本研究中190例患者完成阿兹夫定用药前后肝肾功能评价，发生ALT升高的概率高达38.4%（73/190），其中升高1倍ULN以内的有68例（93.2%），可见大部分ALT升高无临床意义，这与阿兹夫定说明书中ALT升高的概率、严重程度主要为1级相似［14］。本研究未发现ALT升高5倍ULN以上者，共5例（2.6%）ALT升高1倍ULN以上，未发现阿兹夫定引起严重肝损伤不良反应，且3例用药前ALTgt;500 U/L者在并用保肝药的基础上使用阿兹夫定未见ALT继续升高，提示中重度肝损伤患者使用阿兹夫定可能不会加重肝酶升高，但因研究样本量太小无法准确评估。

关于阿兹夫定使用后肾功能影响的研究极为匮乏，本研究发现用药后eGFR降低的有30.5%（58/190），多为轻度下降，下降至下一肾功能分级的有7例（3.7%），停药1周后多恢复至基线水平。差异性检验显示肾功能正常和轻度损伤人群使用常规剂量阿兹夫定、中重度肾功能不全人群使用校正剂量阿兹夫定后，肝肾生化指标的变化无显著差异，提示中重度肾功能不全人群按公式剂量使用阿兹夫定未加重肝肾损伤。甚至在肾功能中度损伤、重度损伤和透析患者中，用药后eGFR还有改善，当然，这可能与新型冠状病毒感染好转可能有关联，还需进一步相关性分析。

需要强调的是，本研究使用阿兹夫定前重症、危重症的比例为14.7%、5.3%，这与真实世界中重症、危重症发生率有明显区别。一方面是因为本研究针对住院患者（无症状、轻症的患者一般不会住院）；另一方面是因为本研究地点为省级综合教学医院，该院以接诊疑难重症或转诊患者为主；最后，对新型冠状病毒感染合并细菌感染无法判定导致重型/危重型的病因是病毒或细菌的，本研究将其归为新型冠状病毒感染引起的重症/危重症，故重症比例相对较高。本研究也并非针对全体新型冠状病毒感染人群做流行病学调查，读者万不可将本研究重症发生率解读为真实世界中新型冠状病毒感染的重症率。

本研究的局限性：（1）本研究未对校正阿兹夫定剂量后的治疗有效性进行评价，且纳入患者使用阿兹夫定多在距症状发作5 d后，后期将继续深入研究疗效与安全性。（2）本试验为非随机对照试验，影响肝肾功能的因素众多如合并重症感染、严重心力衰竭、未控制理想的风湿免疫性疾病等，均可能影响结论的可靠性。（3）在中度、重度、终末期肾功能人群中阿兹夫定剂量未进行校正的仅5例且均在3 d内进行剂量调整。故本研究缺乏中重度肾功能不全使用阿兹夫定5 mg/d的数据，仅有校正剂量的病例，无法完成对未校正剂量组和校正剂量组进行肝肾功能安全性的对比评估。（4）纳入样本量小，且为单中心研究，尚需要更大样本的研究验证本文结论。（5）未进行血药浓度监测，药物相互作用无法评估。（6）因为研究时间紧急，后期还需持续关注阿兹夫定对肝肾功能的长期影响。尽管存在以上局限，本研究发现，使用阿兹夫定易引起ALT升高（38.4%）、eGFR降低（30.5%），但具有临床意义的分别为2.6%、3.7%；中重度肾功能不全患者使用校正剂量的阿兹夫定后，与肾功能正常或轻度损伤者相比，可能并未加重肝肾功能不全风险。该结论还需多中心、大样本、长期随访的前瞻性研究进一步验证。

作者贡献：何梅、杨明进行研究设计与撰写论文；李荟、母立峰负责资料收集整理与数据统计分析；杨明进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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（收稿日期：2023-01-11；修回日期：2023-03-14）

（本文编辑：崔莎）