肺炎支原体感染与小儿皮肤黏膜淋巴结综合征发生冠状动脉损伤相关性的Meta分析

【摘要】 背景 小儿皮肤黏膜淋巴结综合征（MCLS）即川崎病（KD），发病率逐年上升，KD所致的冠状动脉损伤（CAL）已成为儿童获得性心脏病的主要原因，多项临床研究表明肺炎支原体（MP）感染与KD发生CAL相关，但不同个体的原始研究结果存在差异。目的 系统评估MP感染与KD发生CAL的相关性，为临床治疗提供循证依据，以便进行早期、及时、有效的干预，提高KD患儿的生存质量，避免不良后果的发生。方法 计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普网（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science中有关KD的观察性研究，暴露组为KD合并MP感染（MP-IgM阳性），对照组为单纯KD，结局指标为发生CAL。检索时限为建库至2022-04-03。由2名研究者独立对文献进行筛选并提取信息，采用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表（NOS）对纳入文献的质量进行评估。使用Stata 15.0软件、RevMan 5.4软件进行数据分析。结果 本研究共纳入31篇文献，包含6 131例研究对象。NOS质量评价平均得分为7分，总体质量较高。Meta分析结果显示，暴露组发生CAL的风险高于对照组〔RR=1.65，95%CI（1.40，1.94），Plt;0.000 01〕。根据组间基线是否统一进行亚组分析，组间基线统一的文献的Meta分析结果显示，暴露组发生CAL的风险高于对照组〔RR=1.92，95%CI（1.71，2.16），Plt;0.000 01〕。组间基线不统一的文献的Meta分析结果显示，两组CAL发生风险比较，差异无统计学意义〔RR=0.98，95%CI（0.91，1.06），P=0.65〕。分别以IgMgt;1∶160、IgM定性、未描述作为MP诊断标准的亚组Meta分析结果显示，暴露组发生CAL的风险均高于对照组（Plt;0.05）；分别以依据年龄、根据比值、未描述作为CAL诊断标准的亚组Meta分析结果显示，暴露组发生CAL的风险均高于对照组（Plt;0.05）。Egger's和Begg's检验发表偏倚提示31篇文献存在发表偏倚（Plt;0.05）。但剪补后采用随机效应模型合并效应量〔RR=1.32，95%CI（1.13，1.54），Plt;0.000 01〕与剪补前采用随机效应模型合并效应量对比发现，剪补前后结果未发生逆转，说明本研究结果相对稳定。结论 MP感染增加了KD患儿发生CAL的风险。早期检测MP，并在早期进行有效的干预是十分重要的。

【关键词】 黏膜皮肤淋巴结综合征；川崎病；肺炎支原体；冠状动脉损伤；Meta分析

【中图分类号】 R 543 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0540

【引用本文】 王淑敏，李雪军，张奕星，等. 肺炎支原体感染与小儿皮肤黏膜淋巴结综合征发生冠状动脉损伤相关性的Meta分析［J］. 中国全科医学，2023，26（20）：2532-2539. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0540. ［www.chinagp.net］

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Correlation between Mycoplasma Pneumoniae Infection and Coronary Artery Lesions in Mucocutaneous Lymph Node Syndrome：a Meta-analysis WANG Shumin，LI Xuejun，ZHANG Yixing，JIANG Zhiyan，XIAO Zhen*

Department of Pediatrics，Longhua Hospital Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China

*Corresponding author：XIAO Zhen，Chief physician；E-mail：xiaozhen61@126.com

【Abstract】 Background The incidence of mucocutaneous lymph node syndrome（MCLS），also known as Kawasaki disease（KD），has been increasing year by year. Coronary artery lesions（CAL） induced by KD has become the main cause of acquired heart disease in children. Many clinical studies show that mycoplasma pneumoniae（MP） is associated with CAL in KD，but the strength of association between them differs across original research on different individuals. Objective To systematically evaluate the correlation between MP infection and CAL in KD，providing evidence for early and timely delivery of effective clinical treatment to improve the quality of life and to prevent adverse outcomes in children with KD. Methods Observational studies on KD〔KD patients with MP infection（MP-IgM positive）（exposed group） compared with those with simple KD（control group），with CAL as the outcome measure〕 were retrieved from databases of CNKI，Wanfang Data，VIP，SinoMed，PubMed，Embase，Cochrane Library and Web of Science from inception to April 3，2022. Two researchers independently performed literature screening and data exaction. The Newcastle-Ottawa Scale（NOS） was used to evaluate the quality of included studies. Stata 15.0 and RevMan 5.4 were used for data analysis. Results A total of 31 studies involving 6 131 subjects were included. The average quality score of the studies rated using the NOS was 7，indicating a high overall quality. Meta-analysis showed that the risk of CAL in the exposed group was higher than that in the control group〔RR=1.65，95%CI

（1.40，1.94），Plt;0.000 01〕. Subgroup analysis based on baseline data revealed that，the risk of CAL in exposed group was higher in studies on exposed and control groups with matched baseline data〔RR=1.92，95%CI（1.71，2.16），Plt;0.000 01〕，

but was similar in studies on two groups with unmatched baseline data〔RR=0.98，95%CI （0.91，1.06），P=0.65〕. Furthermore，the risk of CAL was found to be higher in the exposed group in subgroup analysis based on MP infection diagnosed serologically with IgMgt;1∶160，or by quantitative PCR，or undescribed method（Plt;0.05）. And in subgroup analysis based on age，C-creactive protein/procalcitonin ratio，or undescribed method，the risk of CAL was still higher in the exposed group （Plt;0.05）. Egger's and Begg's tests showed that all the studies had publication bias（Plt;0.05）. However，the comparison of the pooled effect size using the random effects model〔RR=1.32，95%CI （1.13，1.54），Plt;0.000 01〕 showed that the results before and after trimming and filling were not reversed，indicating that the results of this study were relatively stable. Conclusion MP infection increased the risk of CAL in children with KD. Early detection of MP and timely delivery of effective intervention are very important.

【Key words】 Mucocutaneous lymph node syndrome；Kawasaki disease；Mycoplasma pneumoniae；Coronary artery lesions；Meta-analysis

小儿皮肤黏膜淋巴结综合征（MCLS），又称川崎病（KD），是以全身血管炎为主要病理改变的急性发热性出疹性疾病［1］。该病主要累及中小动脉，冠状动脉是常见的受累部位，严重的并发症是冠状动脉瘤，占40岁以下成年人急性冠脉综合征发病率的5%［2］。流行病学调查显示，KD发病率逐年上升，其所致的冠状动脉病变（CAL）已取代风湿热成为发达国家儿童获得性心脏病的主要原因，同时也是导致成年后缺血性心脏病的危险因素之一［3］。KD所致的CAL病因及发病机制尚不明确，主流的观点是感染及免疫异常，导致冠状动脉内皮功能损伤［4-6］。

肺炎支原体（MP）是目前引起KD报道较多的微生物之一。NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体识别MP等这些异常分子模式并激活信号级联反应，导致白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素γ（IFN-γ）等促炎细胞因子释放，可导致冠状动脉内皮功能损伤，提示MP参与了CAL的发生［3］。同时，一些临床研究表明MP感染与KD发生CAL相关，但不同个体的原始研究结果存在差异。因此，需要进行系统评估MP感染与KD发生CAL的相关性，为临床治疗提供循证依据，以便进行早期、及时、有效的干预，提高KD患儿的生存质量，避免不良后果的发生。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 （1）国内外已发表的KD观察性研究；（2）暴露组为KD合并MP感染（MP-IgM阳性），对照组为单纯KD；（3）结局指标为发生CAL；（4）语种不限。

1.2 排除标准 （1）原始研究数据重复；（2）原始数据不完整或有明显错误，无法进行提取；（3）个案报道、会议摘要、综述、动物实验等。

1.3 文献检索策略 采用手动检索和数据库检索两种方式以保证数据来源的全面性。计算机检索中文数据库：中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普网（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）；英文数据库：PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science。检索时限为建库至2022-04-03。中文检索词：川崎病、小儿皮肤黏膜淋巴结综合征、肺炎支原体、支原体；英文检索词：Mucocutaneous Lymph Node Syndrome、Kawasaki Syndrome、Lymph Node Syndrome、Mucocutaneous、Kawasaki Disease、Mycoplasma pneumoniae、Mycoplasma ovipneumoniae Infection、Mycoplasma ovipneumoniae Infections、Mycoplasma pneumoniae Infection、Mycoplasma dispar Infection、Mycoplasma dispar Infections。以PubMed为例，检索策略见表1。

1.4 资料筛选与提取 由2名研究者独立对文献进行筛选。首先，根据标题和摘要，将重复和无关的文献剔除。两人进一步独立地阅读了每篇可能符合条件的文献，最终确定纳入的研究。如果有分歧，将与第三位研究者进行讨论，直到达成共识。提取数据信息如下：第一作者、发表时间、研究来源、基线统一性、样本量、性别、年龄、MP诊断标准、CAL诊断标准、CAL发生情况等。

1.5 纳入研究的质量评价 采用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表（NOS）［7］对纳入研究的质量进行评估，包含研究人群选择（4分）、组间可比性（2分）、结果测量（3分）三部分。满分为9分，7～9、4～6、0～3分分别表示高、中、低质量文献。

1.6 统计学方法 使用Stata 15.0软件、RevMan 5.4软件进行数据分析。计数资料以相对危险度（RR）和95%可信区间（95%CI）表示。使用χ2检验和I2值评价异质性，Plt;0.1或I2gt;50%认为存在异质性，进一步考察拉贝图和星状图，查找异质性来源。进行敏感性和亚组分析，以验证总体结果的稳健性，并探索异质性的来源。根据漏斗图，结合Egger's法和Begg's法检验判断是否存在发表偏倚，若存在发表偏倚，继续运用剪补法进行分析。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程 初步检索相关文献686篇，剔除重复文献后余文献386篇，阅读题目及摘要后余文献55篇，查阅全文，最终纳入31篇文献［8-38］。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献特征 31篇文献共包含6 131例研究对象，纳入文献基本特征及各临床研究结局指标相关数据见表2。

2.3 文献质量评价 3篇文献［16，18，36］得分为9分，14篇文献［8-9，11-13，17，19-20，22-23，29-30，32-33］得分为8分，6篇文献［14，21，24-26，35］得分为7分，6篇文献［10，15，27-28，34，37］得分为6分，2篇文献［31，38］得分为5分，平均得分为7分，表明总体质量较高。文献质量评价见表3。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 异质性检验 经异质性检验，I2=81%，且Q检验的Plt;0.1，提示文献存在异质性，进一步考察拉贝图（图2）和星状图（图3），提示5篇文献存在异质性的可能性较强，因此，需要继续进行敏感性分析查找异质性来源。

2.4.2 敏感性分析 敏感性分析结果显示，3篇文献［10，15，37］对异质性影响较大，去掉上述文献后，Meta分析合并的效应量变化很大，见图4。因此，去掉上述3篇文献后再次进行异质性检验，结果显示余下的28篇文献异质性降低（I2=46.2%，P=0.004），但仍提示存在异质性。阅读3篇全文查找异质性来源可能是组间基线不统一，故依据组间基线统一与否，使用RevMan 5.4软件进行亚组分析。

2.4.3 亚组Meta分析结果 31篇文献采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，暴露组发生CAL的风险高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.65，95%CI（1.40，1.94），Plt;0.000 01〕。根据组间基线是否统一进行亚组分析，其中25篇文献［8-9，11-14，16-33，36］明确组间基线统一，总样本量3 987例，暴露组1 075例、对照组

2 912例，Meta分析结果显示，暴露组发生CAL的风险高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.92，95%CI（1.71，2.16），Plt;0.000 01〕。6篇文献［10，15，34-35，37-38］指出组间基线不统一，总样本量2 144例，暴露组748例、对照组1 396例，Meta分析结果显示，两组CAL发风险比较，差异无统计学意义〔RR=0.98，95%CI（0.91，1.06），P=0.65〕，见图5。

同时，进一步根据MP及CAL诊断标准的差异进行了亚组分析，分别以IgMgt;1∶160、IgM定性、未描述作为MP诊断标准的亚组Meta分析结果显示，暴露组发生CAL的风险均高于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05）；分别以依据年龄、根据比值、未描述作为CAL诊断标准的亚组Meta分析结果显示，暴露组发生CAL的风险均高于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05），见表4。

2.5 偏倚检验 使用Stata 15.0软件绘制漏斗图，结果显示各研究点左右分布对称性尚可（图6），但Egger's和Begg's检验P值均lt;0.05，提示31篇文献存在发表偏倚。

需要继续通过剪补法对以上非对称漏斗图进行处理，结果见图7。图中12个小正方形表示未来需要纳入的文献的效应量情况，结合以上漏斗图，可发现未来需要纳入研究RR值为2.16～5.42的12项研究，来消除发表偏倚。剪补法后采用随机效应模型合并效应量〔RR=1.32，95%CI（1.13，1.54），Plt;0.000 01〕与本次研究31篇文献的采用随机效应模型合并效应量〔RR=1.65，95%CI（1.40，1.94），Plt;0.000 01〕对比发现，剪补前后结果均提示有统计学意义，没有发生逆转，说明此次研究结果相对稳定。

3 讨论

2017年美国川崎病学科声明指出，KD在全世界发病率呈逐年上升趋势，其中以日本、韩国、中国等为主的亚洲地区发病率较高，目前KD患儿发生冠状动脉瘤约为20%，已成为儿童获得性心脏病的首要原因［39］。超声可以有效地识别已发生的CAL，是诊断CAL的“金标准”。然而，KD发生CAL的最高峰时间点约在整个病程的第14天，如何早期识别CAL发生风险，进行及时、有效干预，是降低KD患儿CAL的发生、提升患儿生活质量的关键。本研究回顾既往有关KD的荟萃分析，主要集中于KD的临床治疗，对于KD发生CAL的危险因素的荟萃分析并不充分。一项KD与病原微生物关系的Meta分析显示，支原体和衣原体的合并效应量〔OR=4.41，95%CI（1.99，5.84），Plt;0.05〕，提示MP参与KD的发病［40］。进一步研究表明MP能够激活NLRP3，介导炎性因子的释放，可导致冠状动脉内皮功能的损伤，表明MP感染与CAL密切相关［3］。林翊君等［10］指出MP感染可加重KD患儿脂质的代谢紊乱引起CAL，是KD患儿发生CAL的危险因素。然而，PARK等［38］通过一项队列研究得出的结论与之相反。因此，本研究对MP感染与KD发生CAL的相关性进行了系统评估。

研究具有以下特点：（1）回顾既往实验室指标与KD并发CAL关联性的系统评价和Meta分析，指出KD急性期白蛋白降低和血小板计数升高为发生CAL的危险因素［41］，此次以MP指标为切入点，为临床预测提供了新思路；（2）本次Meta分析纳入文献31篇，暴露组1 823例，对照组4 308例，样本量较大；文献质量评价平均得分为7分，表明总体质量较高；（3）根据敏感性分析查找异质性来源，并根据组间基线均衡与否进行了亚组分析，合并效应量后，结果稳定，明确了组间不均衡是异质性来源之一；（4）运用剪补法对31篇文献的发表偏倚情况进行分析，剪补前后的结果均提示有统计学意义，没有发生逆转，研究结果相对稳定。因此，本研究结果可信度较高。

本研究局限性：（1）虽然纳入文献较多，纳入研究均为队列研究，人群选择、测量方式等偏倚不能控制；（2）虽根据不同MP及CAL诊断标准等进行了亚组分析，合并效应量后仍存在异质性，并未找到其他异质性来源；（3）存在发表偏倚，未来仍需纳入至少12篇以上的同质文献，才可能消除发表偏倚；（4）纳入研究的随访时间过短，KD患儿远期CAL风险还不确定；以上不足可能影响了此次Meta分析的准确性。

综上所述，MP感染增加了KD患儿CAL的发生。早期检测MP，并结合性别、年龄、发热时间、静脉注射丙种球蛋白治疗延迟等实验室指标进行有效干预非常重要［41-42］。另外，未来需要纳入更多高质量、随访周期gt;2个月的研究进一步证实结果的可行度。

作者贡献：王淑敏负责原稿写作；王淑敏、李雪军负责概念的提出，研究方法设计，研究实施，数据管理和数据分析；王淑敏、张奕星负责结果解释，并对结果进行验证；姜之炎、肖臻负责研究命题的提出，监督研究，论文修订；肖臻对论文负责。

本文无利益冲突。

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（收稿日期：2022-07-26；修回日期：2022-08-28）

（本文编辑：贾萌萌）