硼中子俘获治疗靶向硼携带剂4-硼-L-苯丙氨酸患者体内生物分布

祝夏阳,刘 凯,邵玉军,金从军,赵春元,崇奕峥,郭志滨,孙 琪,刘志博,刘 彤,张紫竹,*

1.北京核工业医院,北京 102413;2.中国中原对外工程有限公司,北京 100083;3.北京大学 化学与分子工程学院,北京 100871;4.北京凯佰特科技股份有限公司,北京 102413

硼中子俘获治疗(boron neutron capture therapy, BNCT)原理主要利用天然元素硼的无放射性同位素10B与热中子(0.025 eV)的俘获反应,即10B(n,α)7Li俘获反应,反应将产生高传能线密度(linear energy transfer, LET)的α粒子(4He)与反冲7Li核,这两种粒子具有高相对生物有效性(relative biological effectiveness, RBE),能对细胞产生致死性伤害,且在组织中的射程与细胞直径尺度相当(5～9 μm),可将破坏力限制在单细胞尺度[1]。BNCT是二元靶向放射治疗方法,目前主要在恶性黑色素瘤、恶性脑瘤及复发性头颈癌等局部侵袭性恶性肿瘤的治疗中发挥着重要作用,其成功治疗的基本前提是在肿瘤细胞内聚集足够数量的10B(约20 μg/g质量比或约109原子/细胞),同时需在肿瘤部位有足够的热中子来引起10B(n,α)7Li俘获反应,使得α粒子与反冲7Li核对肿瘤细胞产生致死损伤。区别于一元放疗直接利用高能射线装置引出的射线产生的物理剂量聚焦于肿瘤区域,BNCT过程中的中子并不直接提供肿瘤治疗剂量,而是引入了靶向10B携带剂,巧妙地将10B(n,α)7Li俘获反应物理剂量的沉积与10B携带剂的代谢相结合,在理论上为肿瘤放射治疗提供了一个选择性破坏癌变细胞的治疗途径。BNCT实现肿瘤细胞的精准破坏需要解决两个主要问题:如何有选择地向癌细胞输送足够数量的10B原子以及如何使足够数量的热中子触发中子俘获反应,其中10B原子的递送也就是硼携带剂的开发及临床转化一直是BNCT领域研究热点。

目前硼携带剂的主要需求是[2-3]:低毒性、高肿瘤细胞摄取量(约20 μg/g)、高肿瘤特异性(肿瘤/正常组织(T/N)、肿瘤/血液(T/B)硼浓度比值接近3)、从血液和正常组织中迅速清除且在中子照射时仍滞留在肿瘤中等。此外,理想的硼携带剂还可以实现组织内的定量释放、可追踪成像的功能,在工业化生产中能够大批量生产,具有良好的化学稳定性、易于长时间保存等特点[4]。自1936年美国宾夕法尼亚州斯沃斯莫尔的富兰克林研究所Locher[5]提出用中子俘获治疗恶性肿瘤的思想后,硼携带剂的研发从未停止,其研发历程主要历经了三代变革[4,6]。

初代硼携带剂主要是硼砂、硼酸及其衍生物[7-8],20世纪50年代和60年代初美国布鲁海文国家实验室(Brookhaven National Laboratory, BNL)、麻省总医院(Massachusetts General Hospital, MGH)及麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology, MIT)研究者Farr、Sweet等[9-10]利用戊硼酸钠(Na2B10O6·10H2O) 和硼砂(Na2B4O7·10H2O)为硼携带剂进行了首次BNCT临床试验,主要治疗多形性胶质母细胞瘤患者,试验结果表明戊硼酸钠和硼砂为携带剂的BNCT治疗未能延长患者的生命,有些患者还出现了照射引起的并发症。实验人员得出结论,戊硼酸钠和硼砂作为硼携带剂不具备肿瘤特异性,同时热中子没有渗透到足够的深度,造成对正常组织的过度损伤和对深部肿瘤的不充分破坏[9-10]。

Soloway等[11]开始寻找能够选择性地集中在多形性胶质母细胞瘤细胞中的硼化合物,并从众多化合物中筛选出十一氢巯基十二硼化钠(sodium mercapto-undecahydro-closo-dodecaborate, BSH),分子式为Na2[10B12H11SH]。Hatanaka[12]首先将其应用于患者。多形性胶质母细胞瘤BNCT临床Ⅰ期试验(EORTC 11961)结果表明,注射BSH后,尽管在脑部的肿瘤组织中10B浓度远高于正常脑组织,但与血液中10B浓度相似[13]。在另外一项结直肠癌、甲状腺癌或头颈部鳞状细胞癌BNCT Ⅰ期试验(EORTC 11001)中,研究结果显示肿瘤组织和血液10B浓度水平基本相当,且肿瘤组织与正常组织之间的10B浓度比低于期望值[14-15]。但对于胶质瘤细胞摄取BSH的机制以及BSH在不同组织中的浓度差异目前尚无定论[16-17]。另一个BNCT研究方向是开发可能用于治疗恶性黑色素瘤的硼携带剂。黑色素瘤可将大量苯丙氨酸结合到黑色素及其前体以及蛋白质中。因此,实验者转向合成含有硼的苯丙氨酸衍生物。1957年由伊利诺伊大学香槟分校的Snyder等[18]首次合成了4-硼-L-苯丙氨酸(4-borono-L-phenylalanine, BPA),分子式C9H1210BNO4。

Mishima等[19]首次将BPA应用于恶性黑色素瘤BNCT临床研究[19]。BPA分子结构类似于酪氨酸,在其他类型的肿瘤中也显著累积[20-23]。Mori等[24]考虑到溶解性,在BPA中加入果糖配制输注液。BPA为硼携带剂的BNCT临床试验逐步应用于恶性脑肿瘤、脑膜瘤、复发性头颈部肿瘤、恶性胸膜间皮瘤、骨肉瘤、恶性黑色素瘤、乳腺外佩吉特病等癌种的治疗[25-31]。

第二代硼携带剂BPA和BSH目前是BNCT临床可用的硼携带剂,其在肿瘤治疗的应用中取得了较好的效果,但这两种化合物仍无法满足理想硼携带剂的需求,研究人员从未停止过新型硼携带剂的探索。第三代硼携带剂大致可以分为三类[4,6]:含硼小分子、含硼生物大分子、含硼纳米药物等。新型硼携带剂的研发在细胞、动物实验中获得了令人振奋的实验结果,但距离临床应用尚需研究者的进一步努力。在新的更有效的硼携带剂研发出来之前,改善优化现有硼携带剂的剂量和给药是研究人员努力的方向。由于BSH在前期的临床研究中未能表现出良好的肿瘤靶向性,目前国际上BNCT临床使用的硼携带剂以BPA为主流。因此本文总结了BPA的结构、理化特性、细胞摄取机制以及人体生物分布的数据,目的是支持和促进基于BPA的BNCT临床试验准备。

1 BPA结构和理化特性

BPA有三种结构异构体,其不同之处在于硼酸残基相对于芳香环上丙氨酸官能团的位置,见图1:o-异构体(2位)、m-异构体(3位)和p-异构体(4位)。在叙利亚仓鼠黑色素瘤模型中的分布测试发现,p-异构体比其他异构体在肿瘤中产生更高的硼浓度[32-33]。因此,p-异构体(4-硼代苯丙氨酸,p-isomer(4-boronophenylalanine))是目前临床研究和临床试验中使用的结构异构体。

图1 L-BPA的结构Fig.1 Structure of L-BPA

BPA有两种手性分子结构,分别为L和D光学异构体。早期文献[23,34]利用BALB/c小鼠黑色素瘤细胞移植模型和乳腺癌细胞移植模型进行的代谢试验证明了BPA作为氨基酸类似物递送至组织的过程中,L-异构体参与代谢,D-异构体没有参与代谢。因此,后期临床研究中一般采用BPA的L-异构体(L-BPA)。4-硼-L-苯丙氨酸异构体广泛应用于BNCT临床研究和正在进行的临床试验。在本文中BPA指的是4-硼-L-苯丙氨酸异构体。

BPA物理性质为无色无味晶体,不溶于水,但溶于酸和碱,密度为0.89 g/cm3。根据硼同位素含量的不同,BPA的相对分子质量不同。天然硼为原料的BPA的相对分子质量为209.000 8,BNCT临床常用的BPA相对分子质量为208.260 8,10B含量通常为95%(或更高)。BPA粉末在室温条件下可保持数年稳定[35]。目前BPA在临床中应用的主要给药途径是静脉给药,主要剂型是水溶液。BPA是一种两性离子,在生理条件(pH=7.4)下几乎不带电,因此不易溶于水。为了提高BPA在生理条件下的溶解度,BPA需要与碳水化合物的阴离子配位,Mori等[24]发现使用D-果糖作为增溶剂可实现BPA的高水溶性。BPA-果糖溶液的pH值为7.94,接近生理条件的pH值[36]。BPA-果糖溶液制备后2～3 d内,氨基会与羰基缩合引发美拉德反应,溶液变为棕色,BPA的定量值也降低。在2～8 ℃条件下保存,该溶液的保存期限也不会大幅度改善[37]。因此,最好在BNCT之前现场制备BPA-果糖溶液[38]。最新的研究结果显示,以D-山梨醇为增溶剂可有效避免美拉德反应,使得BPA溶液可在冷藏状态下长期保存,以D-山梨醇为增溶剂的BPA注射液已应用于临床[39],但未见详细人体生物分布报道。

2 BPA细胞摄取机制

BPA通过L-氨基酸细胞转运体系统,特别是L-氨基酸转运体-1(L-amino acid transporter-1, LAT-1)转运入细胞。Wittig等[40]研究了BPA在体外细胞膜上的转运机制,特别是中性氨基酸转运系统作为BPA的潜在载体的可能。中性氨基酸主要通过L、A和ASC系统转运,其中L系统对具有线性或支链的中性氨基酸和芳香结构如酪氨酸、苯丙氨酸和亮氨酸具有广泛的特异性。L系统转运的驱动力是细胞内预先积累的氨基酸的化学梯度。研究结果支持了BPA由L系统转运的假说,并且证明L系统或氨基酸转运系统预积累的氨基酸可进一步刺激BPA的转运。Detta等[41]的研究报告利用从脑肿瘤患者手术切除的脑组织细胞证明了 LAT-1是BPA进入细胞的通路。Wongthai等[42]在爪蛙卵母细胞中功能性表达了人类芳香族氨基酸转运体,并检测了其对BPA的摄取和动力学参数,证明了氨基酸转运体(amino acid transporter B0,+, ATB0,+)和LAT-1在临床有效剂量下可显著促进BPA的肿瘤累积。Kreimann等[43]的研究结果表明,BPA会积聚在表皮内代谢活跃的基底细胞和肿瘤实质内,肿瘤细胞细胞膜的代谢活性增加以及LAT-1表达上调,使得BPA选择性地靶向不同类型的肿瘤,包括脑肿瘤、黑色素瘤等,同时BPA聚集在黏膜,BPA-BNCT后表现出显著黏膜毒性,尤其是在更敏感的癌变黏膜中。由于BPA异质性地靶向具有不同LAT-1表达的肿瘤细胞群,静息期的癌细胞群吸收BPA的效率可能较低[44-45],并且该部分细胞可能成为BPA-BNCT后复发的原因[46]。

3 BPA人体生物分布

BPA作为氨基酸类似物本身并不具有毒性,在临床使用的浓度范围内也不会抑制细胞生长或繁殖[36],因此BNCT的治疗效果很大程度上取决于其在血液、正常组织及肿瘤组织中的积聚和留存情况。了解血液、正常组织及肿瘤组织中10B的浓度分布对于使用BPA进行肿瘤硼中子俘获治疗是必不可少的。以下总结了在患者注射BPA后,血液、正常组织和肿瘤组织中的生物分布。以下总结数据中,BPA注射液的增溶剂均为D-果糖,BPA给药剂量单位均为mg(BPA)/kg(体重)。

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3.1 血液代谢

BPA注射结束后的血液中10B清除曲线表现为双相清除动力学特点:第一阶段为再分布阶段,其半衰期表示为T1/2α;第二阶段为消除阶段,其半衰期表示为T1/2β。Kiger等[47]认为,BPA主要通过肾脏途径排泄。在患者泌尿系统中可见未代谢的BPA[48]。表1总结了BPA输注后血液10B浓度代谢情况。

表1 BPA输注后血液10B浓度代谢情况Table 1 10B concentration kinetic in blood following administration of BPA

日本Fukuda等[49]进行了多项BPA在患者血液及肿瘤组织中的代谢研究,研究结果表明BPA的累积量、峰值和清除率在不同病例之间存在明显的差异。在早期的黑色素瘤研究中[50],9例患者接受170～210 mg/kg BPA注射,注射时间 3～5 h,然后接受BNCT。10B值在BPA输注结束时达到峰值,峰值变化较大,峰值归一后用双指数函数拟合T1/2α和T1/2β分别为2.8 h和9.2 h。7例患者接受170～180 mg/kg BPA注射后马上接受多次瘤周皮下注射(共30 mg/kg),血液10B代谢情况与前组相似,但无法评估额外给药对血液中10B代谢的影响,预期此方法将增加皮肤肿瘤中的10B浓度,但无法测量得到实际照射时皮肤肿瘤的10B浓度。另有7例患者接受85 mg/kg BPA注射,注射时间2～3 h,注射结束后通过手术方式获得组织样本,T1/2α和T1/2β分别为2.2 h和10.6 h。在近期报道[49]的头部和颈部肿瘤研究中,BPA剂量为500 mg/kg,最大10B值为(36.9±6.9) μg/g,T1/2α和T1/2β分别为0.8 h和7.7 h;在BPA给药剂量相同的情况下,输注速率对血液中10B峰值有一定影响,快速输注产生的10B峰值高于慢速输注产生的10B峰值。

美国Kiger等[47]设计了一种药物动力学双房室模型,评估注射BPA之后血液中10B的浓度,研究包括24名患者,其中21名多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者、2名转移性黑色素瘤患者和1名皮肤黑色素瘤患者,研究结果详见表1。Ryynänen等[51]报道了10例多形性胶质母细胞瘤患者输注BPA后的代谢情况,使用开放双房室模型和双指数函数模型的组合描述了输注290 mg/kg BPA后,血液中10B的清除率,研究结果详见表1。Elowitz等[23]报道了BPA在多形性胶质母细胞瘤患者中的生物分布,分析了静脉注射130、170、210、250 mg/kg BPA 2 h后的血液10B代谢情况,认为BPA展示了双相清除动力学特点,再分布阶段半衰期约为1.2 h,消除阶段半衰期为8.2 h。

Lieberman等[52]对潜在BNCT患者,包括4例肢端黑色素瘤和2例高级别脑胶质瘤(胶质母细胞瘤和神经节细胞胶质瘤),进行了BPA人体生物分布研究。此研究采用了开放双房室模型拟合实验生物分布数据。5例患者在60～90 min内静脉输注100 mg/kg BPA,1例黑色素瘤患者在3项研究中接受了300 mg/kg BPA,研究结果详见表1。由表1可见,临床试验中BPA的剂量、给药持续时间和照射时间点等方面存在较大差异,只有少数报告评估了在人类患者血液中10B的浓度代谢情况。BPA的输注方式多为静脉注射,血液中10B浓度值在BPA输注结束时达到峰值,然后逐渐降低,但峰值个体化差异较大[49],再分布半衰期(T1/2α)的区间为:0.27～3.7 h,消除半衰期(T1/2β)的区间为:6.6～11.0 h。

为了在中子照射过程中保持较高的肿瘤10B浓度,Ono等[53]提出了在中子照射过程中连续输注BPA的方案,并将该方案命名为两阶段输注法。在该方法中,第一阶段以400 mg/kg剂量输注BPA 2 h,此阶段输注后血液10B浓度为(26.8±5.5) μg/g;第二阶段以100 mg/kg输注BPA 1 h,并在此阶段进行中子照射,此阶段血液10B浓度为(26.4±5.9) μg/g。照射前后浓度比值为0.99。在THOR进行的临床研究[48,54]、日本基于加速器BNCT治疗复发性头颈部肿瘤[55]也使用了这种BPA输注方法。使用此种BPA注射方法,使得中子照射期间,血液10B浓度几乎恒定,对BNCT剂量掌握带来了潜在的优势。但两步输注法直接测量肿瘤10B浓度动力学的研究尚未见报道。

3.2 组织中的分布

BNCT作为一种放疗方法,靶区剂量和紧要器官剂量的估算对于制定治疗计划至关重要。BNCT的辐射剂量主要来源于10B(n,α)7Li反应,需要了解中子照射时靶区和紧要器官的10B浓度。然而,目前还没有在BNCT中直接测量肿瘤/正常组织的10B浓度的方法。由于血液10B浓度可以测量,既往的临床研究采用假设肿瘤与血液10B浓度的比值(T/B)以及正常组织与血液10B浓度的比值(N/B),来推算BNCT中肿瘤及正常组织10B浓度,即肿瘤或正常组织10B浓度是通过测量血液的10B值乘以T/B或N/B比值来计算的。因此,T/B和N/B比值的可靠性非常重要。

在基于BPA的BNCT中,4-硼-2-[18F]氟-L-苯丙氨酸(4-borono-2-[18F]fluoro-L-phenylalanine,18F-FBPA)已用于定量评估T/B和N/B比值[56-58],并用于评估患者是否可以从BNCT中获益。但由于BPA和18F-FBPA的给药方法不同,且PET影像无法给出组织或细胞中10B浓度的绝对值,因此,使用手术切除的方法获得组织和血液样本并测量10B浓度更接近于BNCT治疗的情况,无法被使用正电子发射断层扫描(PET)的评估所替代[59]。表2总结了使用手术切除的方法直接测定静脉注射BPA后的肿瘤组织、正常组织、血液中10B浓度比值。

表2 静脉注射BPA后肿瘤组织、正常组织、血液中10B浓度比值Table 2 10B-concentration ratios between tumor, normal tissue and blood following intravenous infusion of BPA

Elowits等[23]在多形性胶质母细胞瘤开颅手术开始前2～3 h,给患者静脉注射不同剂量的BPA (130～250 mg/kg)手术时采集了肿瘤、大脑和头皮的多个样本用于硼和组织学分析,分析结果显示所有胶质母细胞瘤样本中的T/B比值为0.3～3.5。在单个肿瘤中,T/B比值的差异也可高达6倍。正常人脑中的硼浓度一般等于或小于血液中的硼浓度(详见表2)。此外,对17例患者的38个样本的头皮硼浓度进行分析,得出头皮与血液10B浓度比为1.3±0.5。此研究观察到不同患者之间以及同一患者的多个样本中BPA摄取的显著异质性。

Mallesch等[61]研究了BPA高级别神经胶质瘤和转移性黑色素瘤手术患者中的生物分布,12例黑色素瘤患者、6例高级别神经胶质瘤患者参与了研究。转移性黑色素瘤患者的T/B比值为4.4±3.2,高级别神经胶质瘤T/B比值为2.2±1.2,最大值为10。

Fukuda等[50]对原发性或转移性黑色素瘤患者肿瘤、皮肤和血液中BPA的代谢分析结果显示,即使将10B给药剂量与患者体重进行归一化,血液和皮肤中的10B绝对浓度仍有较大差异,但皮肤与血液的10B浓度比值仍保持相对稳定,为1.31±0.22;BPA给药结束后6 h内,肿瘤10B绝对值与血液10B绝对值呈平行下降趋势,T/B比值大致稳定在3.40±0.83。

Wittig等总结了EORTC试验11001中BPA结直肠腺癌肝转移[62]和头颈部鳞状细胞癌[59]的代谢情况,在两个癌种的研究中各分析了3例接受100 mg/kg BPA的肿瘤和正常组织10B浓度。结直肠癌肝转移的研究中BPA在转移灶中浓度最高,10B浓度为(12.1±2.2) μg/g;其次是肝脏(8.5±0.5) μg/g和血液(5.8±0.8) μg/g;肿瘤外周区转移灶与血10B浓度之比为2.4±0.3,中心区转移灶与血10B浓度之比为1.7±0.3。所有患者肝脏中10B浓度均高于血液,肝脏与血10B浓度之比为1.4±0.1,另外还测量了皮肤和脂肪组织,结果详见表2。头颈部鳞状细胞癌的研究中,BPA输注后,肿瘤和血液的10B浓度比为4.0±1.7;肿瘤和正常组织的10B浓度比为:皮肤1.3±0.5,肌肉2.1±1.2和黏膜1.4±0.01;N/B值详见表2。

Lieberman等[52]测定了黑色素瘤和脑瘤患者肿瘤、血液和皮肤中10B浓度,结果显示胶质母细胞瘤的T/B值在1.8～3.4;神经节细胞胶质瘤未显示任何显著的硼摄取;结节型转移性黑色素瘤的T/B值在1.5～2.6,平均值为2.1±0.4;皮肤和血液10B浓度比为1.5±0.4。

Cardoso等[63]对5例拟行手术治疗的结直肠癌肝转移患者静脉输注BPA后,测定其血液、肝脏和转移灶中的硼浓度。对组织样本按照离体照射的程序处理后进行硼浓度评估。测量结果显示肝脏对BPA的摄取呈剂量依赖性,肝脏/血液硼浓度比值接近1,转移灶/肝脏硼浓度比值范围为0.8～3.6,部分原因是不同样本间的组织学差异。

Pellettieri等[64]对3例复发性GBM患者和1例间变性星形细胞瘤(anaplastic astrocytoma, AA)Ⅲ级进行硼摄取测定,GBM患者T/B比值在3.1～3.6,AA患者T/B比值为1.1。

Zhang等[65]测定了3例肢端皮肤黑色素瘤患者注射BPA后的肿瘤、血液和皮肤中10B浓度,T/B比值在1.48～3.82,平均值为2.56±0.69。皮肤和血液10B浓度比值在0.81～1.99,平均值为1.29±0.35。结果显示:结节性转移黑色素瘤的T/B比值高于浅表性扩散黑色素瘤;10B在皮肤中的浓度高于血液中的浓度。

以上研究结果表明,BPA的生物分布在不同类型的肿瘤之间存在显著差异,多形性胶质母细胞瘤、恶性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌等肿瘤组织通常显示较高的硼浓度,T/B值分别为1.8～4.4、2.1～4.4和4.0。神经节胶质瘤、间变性星形细胞瘤样本中未能显示对BPA特异性摄取。正常组织和血液的硼浓度比值相对较低:其中脑组织和脂肪组织的N/B值较低,分别为0.6～1.13和0.4;正常皮肤的硼浓度一般会高于血硼浓度。此外,一些研究观察到BPA摄取在不同患者和同一患者的不同样本之间具有显著的异质性。

4 总 结

BPA的结构、理化特性、细胞摄取机制以及人体生物分布的数据可以为基于BPA的BNCT临床方案的设计提供理论支持:(1) BPA在生理条件下不易溶于水,在临床应用中需要引入D-果糖或D-山梨醇等增溶剂,因此在临床方案设计以及治疗中需要特别关注增溶剂可能引发副反应;(2) BPA通过LAT-1通路选择性地靶向不同类型肿瘤的同时会聚集在黏膜,因此基于BPA的BNCT需要特别评估射野内的黏膜毒性,但对于黏膜癌变的治疗可能取得较好的治疗效果;(3) BNCT过程中BPA的剂量、给药持续时间和照射时间点等方面存在较大差异,有待更多的探索形成治疗规范:单次BPA注射结束后的血液中10B清除曲线表现为双相清除动力学特点,注射剂量和输注时间等因素均会影响BPA血液中的代谢情况;两阶段输注法使得中子照射期间血液10B浓度几乎恒定,对BNCT剂量掌握带来了潜在的优势;(4) BNCT的治疗效果很大程度上取决于BPA在血液、正常组织及肿瘤组织中的积聚和留存情况,使用手术切除的方法直接测定静脉注射BPA后肿瘤组织、正常组织、血液中硼浓度比值结果显示出组织中BPA摄取的异质性,因此在技术条件允许的情况下,可以利用PET 显像等无创硼携带剂分布评估手段对患者体内BPA分布进行个体化评估。

BPA目前是国际BNCT临床研究和治疗中应用最多的硼携带剂,但BPA患者体内生物分布的相关研究仍然有限。BNCT是二元靶向治疗方法,其治疗效果由中子源参数和硼携带剂分布共同决定,随着国际首个BNCT治疗系统获批上市,相信BPA的临床应用以及新型硼携带剂的开发会与BNCT专用紧凑型中子源技术一同进入快速发展阶段,从而推进BNCT的临床应用拓展。