肺癌患者肌少症影响因素及护理干预的研究进展

王 鑫,李晨阳,邵乐文

浙江大学医学院附属第一医院,浙江杭州 310003

肌少症又被称为肌肉减少症,是一种进行性和全身性骨骼肌疾病,表现为骨骼肌质量减少、肌肉力量降低和(或)身体功能下降[1]。据统计,对比老年原发性肌少症,肺癌患者由于衰老、炎症反应、氧化应激、营养不良、治疗等因素,肌少症患病率可达42.8%～45%[1-2]。肌少症的发生不仅会增加肺癌患者跌倒、术后并发症和化疗不良反应的发生风险,也会降低其治疗耐受性和肺功能,导致患者预后不良,生活质量下降[3-5]。已有研究[6-7]证实,肌少症是肺癌患者生存期下降的独立预测因素,可增加肺癌患者的死亡风险。目前,国外对肺癌患者肌少症的相关研究已逐渐深入,相关横断面研究、纵向研究和干预性研究已被报道,而我国对肺癌患者肌少症的关注仍然较少。因此,本文对肺癌患者肌少症的现状、影响因素和护理干预措施进行综述,以期为医护人员对肺癌患者肌少症预防与管理提供借鉴,从而改善肺癌患者预后,提高其生存质量。

1 肺癌患者肌少症研究现状

一项系统评价[8]汇总了法国、日本、意大利、挪威等国家的相关研究结果表明,肺癌患者肌少症总体患病率可达45%,根据组织学类型不同,肌少症患病率又有所不同,非小细胞肺癌患者肌少症患病率为43%,小细胞肺癌患者肌少症患病率为52%。Kim等[9]的回顾性研究报道,不同分期的肺癌患者均可能合并肌少症,其中Ⅰ期肺癌患者肌少症患病率为30.3%,Ⅱ期为41.6%,Ⅲ期为49.4%,Ⅳ期为55.4%。这提示肌少症的患病率在肺癌晚期呈增加趋势。在肌肉减少量方面,国外的相关研究[10]发现,晚期肺癌患者在3个化疗疗程内肌肉量可减少4.6 cm2,从确诊至死亡前1个月肌肉损失量可达17.28 cm2。目前,国内针对肺癌患者肌少症的原始研究较少,且以回顾性研究为主,祖爽等[11]的研究指出,我国肺癌患者肌少症总体患病率为61.5%,其中晚期肺癌患者占比100%,早期肺癌患者无肌少症发生;但刘曼曼等[12]的大样本量研究却发现,国内早期肺癌患者肌少症患病率可达18.6%。以上两项国内研究结果差异较大的原因在于样本量差异较大、抽样过程中未保证随机化以及评估方法不一致,因此建议未来开展高质量、大样本、多中心的研究,以进一步明确我国肺癌患者肌少症的发生情况及肌肉衰减的纵向轨迹。

2 影响肺癌患者肌肉衰减的因素

2.1 社会人口学因素及生活习惯

Kikuchi等[13]对74例肺癌患者的研究显示,男性患者肌少症患病率更高,约为女性的2倍。但Sun等[6]的研究显示,肺癌患者肌少症的发生与性别无显著相关性。各研究结果的差异可能与肌少症的评估方法不同有关。在年龄方面,Sun等[6]的研究发现,合并肌少症的肺癌患者平均年龄明显高于无肌少症的患者;Kim等[9]对778例肺癌患者的回顾性研究也进一步证明了年龄与肌少症呈正相关,并指出当肺癌患者年龄≥65岁时,肌少症发病率可高达54.5%。这是由于随着年龄的增长,肺癌患者的肌肉质量、肌肉力量和躯体功能下降,导致肌少症患病率逐渐增加。此外,吸烟作为肺癌的危险因素之一,也影响其肌肉的合成与代谢,研究[9]发现有长期吸烟史的肺癌患者肌少症患病率约为无吸烟史患者的2.5倍,与李周华等[14]研究结果一致。这是由于香烟中的成分可通过氧化应激诱导骨骼肌蛋白溶解,破坏骨骼肌结构,从而引发肌少症[9,14]。因此,医护人员应增强老年男性肺癌患者对戒烟获益与吸烟风险的认知,帮助患者戒烟。

2.2 营养状况

由于疾病自身消耗和治疗等因素的影响,肺癌患者营养不良的发生率高达30%～60%[11]。营养不良可造成体内蛋白质含量减少、促炎细胞因子增加,导致肌肉组织合成障碍、分解增加,从而诱发肌少症。祖爽等[11]的研究指出,肺癌患者四肢骨骼肌含量与体内蛋白质含量呈正相关。Sun等[6]的研究也证实了血清白蛋白与肺癌患者肌少症之间的关系,该研究指出,当血清白蛋白≤3.9 g/dL时,肺癌患者肌少症发生率明显增加。血清白蛋白作为人体重要的蛋白质储备库,可分解为氨基酸供肌肉组织合成骨骼肌蛋白,因此血清白蛋白减少也可引起患者骨骼肌合成障碍。目前的研究多聚焦于蛋白质与肺癌患者肌少症的关系,忽略了其他营养素如糖类、脂肪、维生素D等可能对肺癌患者肌少症产生的影响,建议后续研究可侧重多种营养素及不同饮食模式对肺癌患者肌少症的长期影响,并进一步分析营养支持对逆转肌少症的作用。

2.3 炎症反应

炎症反应是肺癌患者发生肌少症的重要影响因素。部分炎症指标已被证实与肺癌患者肌少症存在相关性,当淋巴细胞-单核细胞比率≤3.2或中性粒细胞-淋巴细胞比率≥2.5时,肺癌患者肌少症发生风险更高[6,15]。Takamori等[16]的纵向研究也证明了炎症反应与肌少症的关系,该研究结果指出,对于接受手术的肺癌患者,随着术后患者中性粒细胞-淋巴细胞比率和血小板-淋巴细胞比率的升高,患者骨骼肌损失明显增加,加剧了肌少症的发生。这是由于肿瘤细胞可释放肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)等炎性细胞因子,使机体处于全身系统性炎症状态,并激活肌肉蛋白降解,导致肌肉合成障碍、分解增加,从而诱发肌少症。肺癌患者中是否存在其他与肌少症相关的炎症指标,如C反应蛋白等,还需进一步研究。

2.4 体力活动

肺癌患者因衰老、疾病、治疗和心理等因素的影响,常出现身体活动下降和躯体功能受损[17]。一项回顾性研究[18]采用体力状况量表(ECOG Performance Status,ECOG PS)评估术后肺癌患者在自理能力、日常活动和体能方面的功能水平,指出ECOG PS评分与肺癌患者的肌肉质量显著相关,体力活动情况越差,患者肌肉质量越低,与Portal等[19]的研究结果一致。这是由于体力活动差的肺癌患者多存在躯体功能下降、运动受限、卧床时间长等现象,减少了肌肉组织中肌动蛋白和肌球蛋白的合成,降低了腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)酶活性,从而引起废用性肌萎缩、肌力减退,诱发肌少症[20]。肌肉损耗又将进一步导致活动受限,产生恶性循环,加速肺癌患者的肌肉衰减。因此,应对肺癌患者进行全面评估,筛查高危人群,早期实施运动干预,以预防或延缓肌肉衰减。

2.5 抗肿瘤药物治疗

药物治疗是肺癌患者的重要治疗手段,目前常见的药物治疗手段包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等,在发挥抗肿瘤作用的同时,也可能产生不良反应。Bozzetti[21]的纵向研究发现,接受化疗的肺癌患者肌肉质量平均每100 d可降低2.5%,增加了肌少症的发生风险。谢露萍等[22]的病例报道也指出,接受免疫联合化疗的肺癌患者可出现免疫治疗相关性肌炎,表现为近端肌无力和肌肉酸痛。目前的研究认为抗肿瘤药物可直接和间接影响肺癌患者的肌肉功能。Takenaka等[23]研究发现,具有细胞毒性的抗癌药物如顺铂、依托泊苷等药物,可通过核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)和炎性细胞因子增加蛋白水解,直接抑制肌肉组织生成;Bozzetti[21]指出,由药物治疗产生的不良反应如食欲不振、恶心、呕吐、腹泻和疲劳等,会对食物摄入、消化吸收、体力活动产生负面影响,间接导致肌肉质量和力量的降低。因此,临床医护人员应加强肺癌抗肿瘤药物治疗过程中的相关症状管理,以降低药物对肌肉质量和功能产生的不良影响。

2.6 肿瘤特异性因素

有证据[15]表明,相较于无肌少症的患者,合并肌少症的肺癌患者肿瘤体积和淋巴结体积更大,血管侵犯更多,原因尚不明确,这可能与癌症进展有关。Lee等[24]的一项纵向研究证实了这一点,随着疾病的进展,晚期肺癌患者肿瘤细胞扩散,出现淋巴转移、血液转移和远处转移,进一步引起炎性细胞因子分泌增加,躯体功能状况进一步下降,导致晚期肺癌患者肌肉面积减少,肌少症患病率可高达82.9%。除癌症进展外,Sun等[6]的研究指出,组织学类型可能是肺癌患者肌少症的影响因素之一,该研究发现,相比于其他类型的肺癌,腺癌肌少症发生率明显降低。但Ushitani等[25]对443例肺癌患者的队列研究指出,组织学类型与肺癌肌少症的发生率无显著相关性。研究结果产生差异的原因可能在于研究对象的选择偏倚。综上所述,癌症进展与肺癌患者肌肉功能密切相关,而组织学类型对其肌少症的影响尚未可知,未来还需开展相关研究进一步明确组织学类型与肺癌患者肌少症的相关性。

3 改善肺癌患者肌少症的干预措施

3.1 运动干预

3.1.1有氧运动

有氧运动的常见形式包括步行、慢跑、骑自行车、太极拳等。有氧运动可通过阻止泛素-蛋白酶系统损伤,抑制细胞过渡凋亡,改善线粒体功能,从而促进骨骼肌蛋白合成,预防和延缓骨骼肌萎缩[26]。Lv等[27]对中晚期肺癌患者实施了为期6周、每周3～4次,每次30 min的中强度有氧运动,包括扫地、散步、太极拳等,结果显示患者的下肢肌肉功能和呼吸肌功能明显改善。除常见的有氧运动形式外,也有学者开展了北欧式健走以改善肌肉功能。北欧式健走是一种步行运动形式,其借助健走杖以促进四肢参与运动,相比于普通步行,强化了背部、腿部和手臂肌肉,肌肉改善效果更好[28]。Rutkowska等[29]首次将北欧式健走用于肺癌人群中,运动频率为每周2次,每次45 min,显示出良好的肌肉改善效果。美国癌症协会也建议癌症幸存者每周至少进行150～300 min的中等强度有氧运动,在身体条件允许的情况下可进行75～150 min高强度的有氧运动,以促进骨骼、肌肉健康,提高生活质量[30]。

3.1.2抗阻运动

抗阻运动又被称为力量训练或阻力训练,是肌肉主动收缩克服阻力的一种运动形式,目的在于恢复或发展肌肉量和肌力,目前已成为肌少症的一线治疗方法。美国运动医学会建议对癌症幸存者进行抗阻运动[30]。抗阻运动通过上调细胞因子信号转导抑制因子2(suppressor of cytokine signaling 2,SOCS 2)表达、雷帕霉素靶蛋白复合体1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC 1)等信号通路,从而降低炎性细胞因子生成,促进蛋白质合成、减少蛋白质的分解。Quist等[31]对肺癌患者进行了每周2天,每天3组,每组5～8次的高强度抗阻训练,12周后患者的肌肉力量和躯体功能明显改善,但该研究的24次训练参与率仅为44%,患者依从性较差,这可能与运动强度较大导致肺癌患者不能耐受有关。Scott 等[32]对肺癌患者实施了每周3次的渐进式抗阻运动,训练强度由中强度逐渐递增至高强度,16周后结果显示患者胸部、腿部力量增加20.4 kg、24.2 kg,体重增加1.6%,脂肪量减少1.6%,虽然该研究补充了肌肉适应过程,但患者仍不可避免地出现了关节疼痛等不良反应,导致运动剂量调整或运动中止。因此,后续还需要进一步探索安全、有效的抗阻运动处方以及适宜的阻力递增方案。除此之外,近年来,部分学者[33-34]将低负荷血流限制训练用于肌少症治疗,并发现该训练方式与传统抗阻运动训练效果无显著差异,且具有良好的耐受性。但该训练方式尚未在肺癌人群中得到验证,因此有必要开展相关研究进行验证,同时也可针对不同的运动干预方法开展对照试验,比较各个方法的有效性和依从性,为改善或逆转肌少症提供更适宜的路径,以期提升肺癌患者的预后。

3.1.3呼吸运动

肺癌患者开展呼吸运动的目的主要用于呼吸肌的改善,常作为辅助训练方式与其他训练方法相结合。Rutkowska等[29]对肺癌患者实施了联合呼吸训练、有氧训练和抗阻训练的治疗方法,其中呼吸训练频率每周5次、每次30 min,包括胸式、腹式和缩唇呼吸,连续4周后,肺癌患者的肺功能明显改善,这是由于呼吸运动纠正了错误的呼吸模式,增加肺癌患者膈肌活动,改善了呼吸肌功能,且该训练作为辅助训练方式提高了肺泡通气量,可减少呼吸过程中的能量消耗,缓解肺癌患者的气促症状,有利于其他训练的开展。这提示,在改善肺癌患者肌肉功能的过程中,可辅助进行呼吸锻炼以改善肺癌患者呼吸肌功能,提高患者的运动耐力,以便更好地开展有氧和抗阻训练。

3.2 营养干预

3.2.1改善食欲

由于疾病和治疗等原因,肺癌患者易出现恶心、呕吐、食欲下降、抑郁等现象,导致患者摄入减少,营养物质供应不足,肌肉合成和分解失衡,诱发或加重肌少症,因此改善患者消化道症状、增加食物摄入具有重要意义。汪霞等[35]的一项随机对照试验指出,在化疗当天开始给予肺癌患者益气健脾方汤剂,每日1剂,连服6周,可有效改善患者食欲减退的症状,增加食物摄入。除中医促进食欲外,目前阿纳莫林等选择性胃饥饿素受体激动剂也被证实可改善肺癌患者食欲。Naito等[36]的研究中,80例伴有厌食症的肺癌患者每天服用100 mg阿纳莫林,持续24周,结果显示9周后患者体重和厌食症明显改善,但该药物常见便秘、外周水肿等不良反应,尚在进行Ⅲ期临床试验,未在临床推广应用。

3.2.2保证营养供给

氨基酸、蛋白质、维生素D等营养素是维持肌肉合成和肌肉力量的重要物质,欧洲临床营养与代谢学会指南建议癌症患者每天摄入25～30 kcal/kg的能量和1.0～1.5 g/kg的蛋白质[37]。Naito等[38]对肺癌患者进行了个性化营养咨询,为肺癌患者提供涵盖食物类型、摄入量、进食频率以及目标卡路里和蛋白质等的饮食建议,并用饮食日记的方法进行监督,以强化患者饮食,具有良好的有效性。然而,当强化饮食不能达到营养需求时,可使用营养补充剂以满足营养供给。Laviano等[39]为肺癌患者提供每日2次的营养补充剂,包括10 g浓缩乳清蛋白、11 g鱼油、20 g碳水化合物和10 μg维生素D3共200 mL,持续12周后,患者惯用手握力平均增加0.2 kg,体重平均增加0.8 kg,这表明口服营养补充剂可改善患者的肌肉功能和身体成分。其他营养补充剂如亮氨酸、ω-3脂肪酸、β-羟基-β-甲基丁酸等也被证明可用于改善肌少症[40],但最佳的剂量、浓度、配伍方式等还有待研究。

3.3 神经肌肉电刺激(neuromuscular electrical stimulation,NMES)

NMES指使用肌肉刺激装置,通过电极产生低频脉冲电流作用于相应的神经或肌肉,触发骨骼肌收缩,从而达到神经肌肉功能恢复的物理疗法。该疗法早期多用于肢体偏瘫、吞咽功能障碍、压力性尿失禁等患者,目前已有研究将其用于晚期癌症患者中以改善肌肉功能,尤其是自理能力缺陷的癌症患者。一项基于家庭的NMES研究[41]指出,每天15～30 min 50 Hz的NMES可使晚期肺癌患者股四头肌力量提高22%,使肺癌患者的生活质量得到改善。NMES为自理能力缺陷、躯体功能障碍的晚期肺癌患者肌肉功能改善提供了新的路径,但已发表的相关文献样本量较小,质量较低,未来还需要大样本、高质量的随机对照研究进一步明确NMES对肺癌患者肌肉改善的效果。

3.4 多模式干预

由于治疗肌少症的药物尚处于研发阶段,因此目前癌症患者肌少症的多模式干预措施主要为营养联合运动干预。Mikkelsen等[42]对19例肺癌患者开展了营养联合运动的多模式干预,运动干预包括渐进式抗阻训练和步行,营养干预是在每次运动训练后,补充200～300 cal能量和12～18 g蛋白质,干预12周后,干预组握力、肌肉质量、6 min步行距离和30 s椅立实验明显改善。这表明营养联合运动干预可有效改善患者肌肉功能和身体表现。除营养联合运动的二维干预形式外,Tobberup等[43]对肺癌患者开展的多模式干预方案包括3个维度,即抗炎、营养咨询以及无监督的体育锻炼。抗炎是指将鱼油视为抗炎介质,指导患者每日摄入10 mL鱼油或1粒鱼油胶囊,这是由于鱼油作为一种营养补充剂同时具有抗炎的功效;营养咨询是指提供有关饮食摄入量、频率、补充蛋白质和能量等建议;体育锻炼则是指导患者下肢抗阻运动和有氧训练,研究者在干预过程中未进行监督。18周后干预组和对照组的骨骼肌含量均减少,但干预组骨骼肌质量减少量小于对照组,这表明这种三维干预可延缓肺癌患者的肌肉衰减,用于早期预防肌少症。目前有关肺癌患者的多模式护理方案尚未统一,因此有必要开展相关研究,构建更加全面、有效、安全的干预措施。

4 结语

肺癌患者是肌少症的高危人群,其影响因素复杂,对患者的生活产生重大影响。近年来,国外对肺癌患者肌少症的相关研究已逐渐深入,相关干预性研究也逐渐增多,但国内有关研究较少,相关回顾性研究结果差异较大,且缺乏我国肺癌患者肌肉衰减的纵向研究和干预性研究。未来可借鉴国外学者的研究经验,开展高质量、多中心、大样本量的研究,明确我国肺癌患者肌少症的现状、影响因素以及肌肉衰减的纵向趋势,并构建多学科团队,整合干预措施,设计多模式干预方案,以改善肺癌患者肌肉功能,提高患者的预后和生活质量。