经纤维支气管镜局部冷冻疗法与无水乙醇注射疗法在瘢痕狭窄型支气管结核气道闭塞治疗中的联合应用

孙宏宇，项保利，王布，姬泽萱

河北北方学院附属第一医院，河北 张家口 075000

气管—支气管结核是由于结核分枝杆菌侵袭人体支气管黏膜、黏膜下层、肌层以及软骨等下呼吸道组织而导致的一种结核病［1］，具有极强的传染性。该病常伴有溃疡、肉芽组织增生、干酪样坏死等改变［2］，若未能及时进行治疗病变部位可形成瘢痕，成为极难治疗的瘢痕狭窄型支气管结核。气道闭塞是瘢痕狭窄型支气管结核的严重临床类型，可因通气功能不良造成末梢肺叶和肺段不张等严重并发症［3］。针对瘢痕狭窄型支气管结核气道闭塞，临床常用治疗方案有药物治疗和手术治疗。单纯抗结核药物治疗具有无创、便捷的优势，但由于通气血流比例失调，难以在病变部位达到有效治疗浓度，常需辅以胸外科手术进行肺叶切除。外科手术虽可直接切除病灶，有效治愈疾病，但存在手术风险高、创伤大、肺功能损害严重等不足。随着医学技术的发展，包括支气管镜下冷冻疗法及无水乙醇注射疗法在内的介入治疗技术愈发成熟。有研究［4］表明，电子支气管镜下冷冻治疗可以直接作用于支气管病变部位，有着准确、无创、局部作用等优势，是一种新的治疗手段；而支气管镜下无水乙醇注射疗法具有操作简单、治疗效果显著等优点，可以为解决气道瘢痕狭窄、解除患者呼吸困难提供更为优化的治疗方式［5］。这使得既往需要手术治疗的瘢痕狭窄型支气管结核气道闭塞患者经支气管镜下介入治疗有望获得痊愈。上述提到的使用单一介入治疗方法疗效不一，优点各异，而支气管镜下局部冷冻联合无水乙醇注射治疗方法在临床应用方面的研究尚少。基于此，我们观察了支气管镜下局部冷冻联合无水乙醇注射治疗瘢痕狭窄型支气管结核气道闭塞的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年6月—2019年6月河北北方学院附属第一医院收治的瘢痕狭窄型支气管结核气道闭塞患者90 例患者作为研究对象。纳入标准［6-7］：①符合《临床诊疗指南·结核病分册》中支气管结核相关诊断标准，并经支气管镜检查、细菌学或病理学检查确诊；②支气管结核镜下检查属于瘢痕狭窄型（Ⅳ型），并存在气道闭塞；③可耐受支气管镜检查及相关介入治疗；④经医学伦理委员会批准；⑤患者均自愿参加，并签署知情同意书。排除标准［8］：①合并有凝血功能障碍者；②患有心脏、肾脏等重要脏器严重功能障碍者；③合并良、恶性气道肿瘤或其他恶性肿瘤者；④病情进展无法继续进行治疗者；⑤支气管远端闭塞功能丧失者；⑥无法耐受治疗过程中患者要求退出试验者。所有患者在常规抗结核的基础上进行支气管镜下介入治疗，并依据介入治疗方式不用分为冷冻组（30例）、注射组（30例）和联合组（30 例）。冷冻组接受支气管镜下局部冷冻治疗，注射组接受支气管镜下局部无水乙醇注射治疗，联合组接受支气管镜下局部冷冻联合无水乙醇注射治疗。冷冻组男15 例、女15 例，年龄22～59（34.35± 4.83）岁，狭窄部位位于左主支气管9 例、中间段支气管3 例、右主支气管18 例；注射组男16例、女14 例，年龄24～57（33.48± 5.12）岁，狭窄部位位于左主支气管10例、中间段支气管3例、右主支气管17 例；联合组男14 例、女16 例，年龄23～58（35.26± 4.11）岁；狭窄部位位于左主支气管10例、中间段支气管4例、右主支气管16例；三组患者性别、年龄、狭窄部位等基本资料具有可比性（P均＞0.05）。

1.2 各组患者治疗方法 在治疗前2 周，所有患者接受基础抗结核药物治疗：口服利福平、异烟肼、乙胺丁醇以及吡嗪酰胺。冷冻组患者接受支气管镜下局部冷冻治疗。患者取平卧体位，将支气管镜的镜头端于一侧鼻腔缓慢放入，后用2%利多卡因局部麻醉，对部分不耐受患者或操作时间较长时，可给予全身麻醉或镇静剂、镇痛药镇痛。使用常规纤维支气管镜检查，明确病变部位及周围情况，选择好冷冻治疗的部位，清理气道分泌物，使探头与病灶充分接触，以取得较好的效果。冷冻探头经支气管镜通道进入到达病变处，将探头对准接触病变部位，并稍加压力，将探头适当深入组织，注意探头的金属端应离开气管镜末端5 mm 以上。固定探头后启动开关开始冷冻，持续时间约30 s。当与探头接触处的病灶组织开始结冰后，轻拉拔出探头，将探头与组织一起带出。停止冷冻，复温，探头与组织分离。反复对深部组织进行冻切，直到把病灶切除。在操作过程中，应及时清理气道，特别是治疗部位的分泌物，使探头的低温能尽可能的传至组织中。每次治疗后间隔一周方可再次进行治疗。注射组患者接受支气管镜下局部无水乙醇注射治疗。患者体位及麻醉方法与冷冻组一致。使用常规支气管镜检查，明确病变部位及周围情况，自支气管镜孔道导入用Medi-G1obe 注射针，选择气道内狭窄病灶处管壁明显增厚的部位进行局部无水乙醇多点注射。每个注射点的注射量可依据患者耐受性以及病灶范围确定，范围在5～10 mL不等，每周进行2次治疗。联合组患者接受支气管镜下局部冷冻治疗联合无水乙醇注射治疗，两种治疗方式同时进行。三组患者均连续治疗4周。

1.3 观察指标 ①临床疗效。在治疗后3 个月，对三组患者进行疗效评价，计算总有效率。痊愈：支气管镜下病灶完全消失或＞2/3原有病灶消失，CT等影像学检查发现闭塞气道重新开放通畅，黏膜光滑，气管直径为正常直径的2/3以上，咳嗽、咳痰、气短、远端肺不张等症状完全消失。有效：支气管镜下残留病灶＜1/2原有病灶，CT等影像学检查发现闭塞气道重新开放通畅，黏膜光滑，气道直径为正常直径1/3以上，咳嗽、咳痰、气短等症状明显改善，远端肺组织复张或部分复张。无效：支气管镜下病灶无改善甚至扩大，管腔仍狭窄、闭塞，或闭塞气道直径扩大至正常直径1/3 以下，咳嗽、咳痰、气短等症状无改善甚至加重，远端肺组织无复张。总有效率=（痊愈例数 + 有效例数）/总例数×100%。②肺功能指标，包括治疗前、治疗4周后气管直径、FEV1、6 min步行距离。③动脉血气分析指标，包括治疗前、治疗4周后动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（Pa-CO2）。④并发症。对患者进行为期3 个月的随访，记录三组患者渗血、气胸、咽喉痛、大咯血、手术创面出血、气管黏膜损伤等并发症发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。计量资料呈正态分布时以±s表示，组间比较用t检验；计数资料比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者临床疗效比较 冷冻组患者痊愈8例、有效15 例、无效7 例，总有效率为76.67%，注射组患者痊愈9 例、有效13 例、无效8 例，总有效率为73.33%，联合组患者痊愈10 例、有效17 例、无效3例，总有效率为90.00%，联合组总有效率高于冷冻组和注射组（P＜0.05）。

2.2 三组患者治疗前后气管直径、FEV1、6 min 步行距离比较 三组患者治疗前后气管直径、FEV1、6 min 步行距离比较见表1。由表1 可知，与治疗前相比，三组患者治疗后气管直径、FEV1、6 min 步行距离均升高（P均＜0.05）；与冷冻组和注射组相比，治疗后联合组气管直径、FEV1、6 min 步行距离均升高（P均＜0.05）。

表1 三组患者治疗前后气管直径、FEV1、6 min步行距离比较（±s）

表1 三组患者治疗前后气管直径、FEV1、6 min步行距离比较（±s）

注：*与治疗前相比，P＜0.05，与联合组相比，#P＜0.05。

组别冷冻组气管直径（mm）FEV1（L）6 min步行距离（m）治疗前治疗后注射组3.31± 1.746.29± 1.52*#1.45± 0.562.68± 0.62*#341.68± 51.13544.04± 49.67*#治疗前治疗后联合组3.39± 1.536.05± 1.64*#1.47± 0.462.73± 0.46*#337.71± 43.98527.72± 63.43*#治疗前治疗后349.25± 46.02712.68± 58.58*3.34± 1.477.28± 1.46*1.40± 0.603.51± 0.55*

2.3 三组患者治疗前后PaO2、PaCO2比较 三组患者治疗前后PaO2、PaCO2比较见表2。由表2 可知，与治疗前相比，三组患者治疗后PaO2均升高、PaCO2均降低（P均＜0.05）；与冷冻组和注射组相比，治疗后联合组PaO2均升高、PaCO2均降低（P均＜0.05）。

表2 三组患者治疗前后PaO2、PaCO2比较（mmHg，±s）

表2 三组患者治疗前后PaO2、PaCO2比较（mmHg，±s）

注：*与治疗前相比，P＜0.05，与联合组相比，#P＜0.05。

组别冷冻组PaO2PaCO2治疗前治疗后注射组62.29± 6.2772.91± 5.44*#58.26± 3.2341.42± 4.53*#治疗前治疗后联合组64.62± 5.3470.18± 5.82*#59.48± 4.6243.92± 3.58*#治疗前治疗后58.71± 4.8332.68± 4.13*63.92± 5.4878.90± 6.24*

2.4 三组患者并发症发生情况比较 治疗期间三组患者均未出现出气胸、大咯血等严重并发症。冷冻组出现手术创面出血2 例，并发症发生率为6.67%；注射组出现气管黏膜撕裂1 例，并发症发生率为3.33%；联合组出现渗血1例、咽喉痛1例，并发症发生率为6.67%；三组患者并发症发生率均较低，且差异无统计学意义（P均＞0.05）。

3 讨论

瘢痕狭窄型支气管结核是肺外结核最易发生支气管狭窄导致气管闭塞的类型之一，临床以胸闷、咳嗽、咯痰、呼吸困难等为典型症状［9-10］。结核分枝杆菌侵袭支气管后，可引起支气管黏膜水肿、充血、肥厚、分泌物增多，进而继发结核性溃疡、糜烂以及干酪样坏死，病变部位纤维组织增生，肉芽组织向管腔内生长，形成瘢痕组织，导致支气管管腔狭窄，严重者甚至引起气管闭塞［8］，可导致肺不张，严重影响患者身体健康和生活质量。当患者出现气管闭塞，气管血运亦随之供血不足，组织缺氧呈酸性，单纯的全身抗结核药物治疗效果甚微，而手术切除肺叶则难以保留肺功能。此时，配合支气管介入治疗对提高临床疗效、保全肺功能具有重要作用。

自上个世纪70年代NEEL等［11］将通过气管镜引导下的冷冻治疗用于治疗气管内肿瘤和原位癌以来，冷冻治疗开始在气管镜腔内治疗领域占据一席之地，并以其操作方便、安全性高、对机体刺激小、疗效确切、价格低廉的特点得到了越来越广泛的应用和发展。冷冻治疗是依据焦耳-汤姆逊阀制冷原理，在病灶处快速释放高压CO2气体，从而产生-80℃的低温，直接作用于病变组织，从而杀灭清除局部病变组织的一种物理治疗方式［12-14］。冷冻疗法最早用于疱疹黑痣等体表病变的治疗，随着内镜技术的不断发展和医疗器械的不断改进，冷冻治疗的应用范围也越来越广泛，主要应用于以下几个方面［15-16］：①原发性支气管肺癌或气道内转移瘤所致的气道梗阻；②难取异物的取出；③气管镜下支气管内病变活检；④气道内良性病变的冷冻治疗。冷冻消融和冷冻切除是冷冻治疗的两种方式，冷冻切除常用于病变活检、难取异物或多种原因所致的气道梗阻［17］，低温直接冻凝病变组织，拖动探头将与探头冻结在一起的病变组织切除，该方式虽可立即切除病灶组织，但对机体刺激大，容易引起大出血。冷冻消融常用于瘢痕狭窄型（管腔闭塞）或肉芽增殖型气管支气管结核，低温冷冻病灶后等其自然消融，具有较好的远期疗效［18］。

无水乙醇是一种价廉的脱水剂，呈无色澄清液体，具有极强的穿透性，可直接进入活细胞蛋白质分子内，导致蛋白质凝固、生化酶灭活，从而引起细胞死亡，使病灶组织产生局部无菌性坏死［19-21］。支气管镜下无水乙醇局部注射治疗具有操作简便、安全可靠、创伤微小、价格低廉的优势，既往多用于肿瘤内注射治疗，可直接引起病变组织变性、坏死，从而达到灭活癌细胞的目的［22］。目前，无水乙醇注射治疗在肝癌、肾癌、胰腺癌等疾病上得到广泛应用，并取得不错的临床疗效，现已逐渐扩展至甲状腺囊肿、肝脏囊肿甚至结核疾病的治疗上。

本研究采用支气管镜下局部冷冻治疗联合无水乙醇注射治疗瘢痕狭窄型支气管结核气道闭塞，结果显示，联合组总有效率明显高于冷冻组和注射组，提示联合治疗具有协同作用，可有效改善临床症状，重新开放气道，这与无水乙醇注射治疗和冷冻治疗均具有灭杀结核分枝杆菌、而冷冻治疗可消融向管腔内生长的肉芽组织有关。正常的气管直径是保障肺部通气的结构基础，FEV1是反应肺功能的重要指标，6 min步行距离则可反应瘢痕狭窄型支气管结核气道闭塞疾病对患者生活质量的影响。本研究结果显示，经过治疗，三组患者气管直径、FEV1、6 min 步行距离均有明显的改善，且联合组显著高于冷冻组和注射组，表明联合治疗能有效开放通畅闭塞的气管，恢复气管直径，改善肺部功能，减少疾病对患者日常生活功能的影响。对三组患者动脉血气分析指标的分析可知，治疗后三组PaO2均呈现上升趋势，且联合明显高于冷冻组和注射组；三组PaCO2均呈现下降趋势，且联合组明显低于冷冻组和注射组，提示联合治疗可改善患者动脉血气状态，有助于呼吸困难等临床症状的缓解。三组均无严重并发症，而并发症发生率较低，差异无统计学意义，说明两种治疗方法均安全可靠。

综上所述，支气管镜下冷冻治疗联合局部无水乙醇注射治疗瘢痕狭窄型支气管结核气道闭塞具有良好的临床疗效，可有效改善肺功能和动脉血气状态，值得临床应用。