特发中枢性性早熟女童血清胰岛素样生长因子、维生素D与BMI 相关性研究

刘 洋

（齐齐哈尔市第一医院儿科，黑龙江 齐齐哈尔 161005）

性早熟根据临床表现和发病机理大致可分为两类：中枢性性早熟和外周性性早熟，其中特发中枢性性早熟是促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲的提前启动所造成的，多见于女童中，虽然目前特发中枢性性早熟的发病机制尚未明确，但与性激素分泌存在一定相关性。特发中枢性性早熟具有完整的性发育程序性过程，主要是由于提前激活的下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）会导致内外生殖器提早发育，而胰岛素样生长因子（IGF-1）在青春期的启动和发育过程中可能起着重要作用，可以通过直接或间接的方式影响GnRH 脉冲的释放[1]。肥胖也属于儿童内分泌疾病常见病，脂肪堆积是性早熟的促进因素，其中肥胖与性腺轴也存在一定相关性，目前，有研究对特发性中枢性性早熟的病因进行了分析，结果显示，快速增长的体质量在婴幼儿期不仅可以改变早期的激素环境，对性成熟的启动年龄和速率产生影响，同时也增加了儿童肥胖和青春期前肾上腺激素水平升高的风险[2]。维生素D 在骨骼代谢中承担关键的角色，并且被认为参与了调节性成熟和生殖功能的过程。此外，有研究表明维生素D 水平缺乏是性成熟发生的危险因素之一[3]。但目前关于维生素D 与BMI 的相关性研究较少。鉴于此，本研究纳入60 例特发中枢性性早熟女童进行研究，旨在探讨特发中枢性性早熟女童血清IGF-1、维生素D 与BMI 的相关性，以便为临床治疗提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2022 年7 月至12 月于齐齐哈尔市第一医院完成GnRH 激发试验的特发中枢性性早熟女童60 例进行前瞻性研究，根据BMI 分为正常体质量组和肥胖组，各30 例；同期选取30 例同龄性发育正常女童作为对照组。对照组研究对象年龄6～10 岁，平均（8.32±1.02）岁；身高116～151 cm，平均（129.28±6.42）cm。正常体质量组研究对象年龄6～12 岁，平均（8.49±1.06）岁；身高118～152 cm，平均（129.45±6.46）cm。肥胖组研究对象年龄6～11 岁，平均（8.36±1.03）岁，身高116～150 cm，平均（128.98±6.48）cm。3 组研究对象一般资料组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。特发性中枢性性早熟研究对象纳入标准：①符合《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》[4]中的相关诊断标准；②女童，6～12 岁，均于8 岁前出现乳房发育；③骨龄提前1 年，身高年增长≥7 cm。所有研究对象纳入标准：①年龄≥6 岁；②无重大疾病。排除标准：①近期受到精神刺激；②合并糖尿病、恶性血液系统疾病；③肿瘤、甲状腺功能异常。本次研究经院内医学伦理委员会批准（批号2022-KY-001-067），研究对象监护人均已签署知情同意书。

1.2 研究方法①骨龄、卵巢直径。统计3 组研究对象骨龄、骨龄－实际年龄及左、右卵巢直径。通过拍摄研究对象左手正位X 线片检测患者骨龄，并计算骨龄－实际年龄；通过超声诊断仪[美国GE，食药监械（进）字2014223326，型号：GE-Voluson E10]检测研究对象左侧、右侧卵巢直径，卵巢直径正常值参考范围：≤2 cm。②BMI、血清IGF-1、性激素及维生素D。统计3 组研究对象BMI。取儿童晨起空腹肘静脉血3 mL，血标本在室温条件放置2 h，以3 500 r/min 离心15 min，收集上清液分装后密封于-80 ℃冰箱保存备用，使用酶联免疫法检测血清样本维生素D 水平，使用采用化学发光法检测血清IGF-1，使用全自动生化免疫分析仪[贝克曼库尔特（美国）股份有限公司，型号：UniCel DxI 800 Access]检测血清黄体生成素（LH）水平及黄体生成素峰值/促卵泡生成激素峰值（LH 峰值/FSH 峰值）。正常值参考范围：LH ≤0.2 U/L，LH 峰值/FSH 峰值≤0.6[4]。

1.3 统计学方法采用SPSS 22.0 统计学软件分析数据，计量资料均经K-S 法检验证实符合正态分布且方差齐，以()表示，行t检验，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验；使用Pearson 相关性分析性早熟女童血清学指标与BMI 的相关性。以P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组研究对象骨龄、卵巢直径比较与对照组比，正常体质量组、肥胖组研究对象骨龄、骨龄－实际年龄及肥胖组左、右卵巢直径均更高，且肥胖组骨龄、骨龄－实际年龄高于正常体质量组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表1。

表1 3 组研究对象骨龄、卵巢直径比较()

表1 3 组研究对象骨龄、卵巢直径比较()

注：与对照组比，*P<0.05；与正常体质量组比，#P<0.05。

2.2 3 组研究对象BMI、血清IGF-1、性激素及维生素D水平比较与对照组比，肥胖组研究对象BMI 更高，且肥胖组高于正常体质量组；与对照组比，正常体质量组、肥胖组研究对象血清IGF-1、LH 更高，且肥胖组高于正常体质量组；与对照组比，正常体质量组、肥胖组研究对象维生素D 更低，且肥胖组低于正常体质量组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

表2 3 组研究对象BMI、血清IGF-1、性激素及维生素D 水平比较()

表2 3 组研究对象BMI、血清IGF-1、性激素及维生素D 水平比较()

注：与对照组比，*P<0.05；与正常体质量组比，#P<0.05。IGF-1：胰岛素样生长因子-1；LH：黄体生成素；LH 峰值/FSH 峰值：黄体生成素峰值/促卵泡生成激素峰值。

2.3 性早熟女童血清学指标与BMI 相关性经Pearson相关性分析可知，IGF-1、LH、LH 峰值/FSH 峰值与BMI均呈正相关，维生素D 含量与BMI 呈负相关，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表3。

表3 性早熟女童血清学指标与BMI 相关性

3 讨论

儿童青春期发育是从幼稚到成熟的关键转变阶段，其性发育的启动主要是基于HPGA 的激活。特发中枢性性早熟的病理生理机制表现为HPGA 功能的过度上升，导致下丘脑持续释放GnRH，进一步增强了性腺轴的生理活性，从而促进了患儿性腺的快速成熟。同时，这也促使患儿的机体发育和代谢加速，促进了内外生殖器官的发育，并导致第二性征的出现[5]。

当脂肪积累超过某个临界体质量时，青春期才会触发。BMI 作为衡量肥胖程度的重要指标，在肥胖与性发育研究中被广泛采用，特发中枢性性早熟产生的雌激素增加会导致体内雌激素相关脂肪含量的增加。维生素D 是一种脂溶性类固醇衍生物，在体内以25-羟维生素D3的形式活动。肥胖和性早熟之间存在着复杂的内在联系。性早熟女童的骨龄普遍显示较实际年龄高，这是由于维生素D 不足导致血清钙、磷浓度无法保持稳定，从而影响骨骼的进一步生长和发育[6]。此外，患儿常常伴有较低的维生素D 水平，会影响正常的生长发育。本研究结果显示，肥胖组骨龄、骨龄－实际年龄均高于正常体质量组，与对照组比，正常体质量组、肥胖组研究对象维生素D 更低，且肥胖组低于正常体质量组，同时维生素D 水平与BMI 呈负相关，说明特发中枢性性早熟可能受维生素D 水平的影响，且BMI增加会导致维生素D 降低。

当女童性腺轴启动后，雌激素分泌增加，促性腺激素水平和性激素水平也会有所升高。且膳食因素还会引发脂肪储存量的增加，从而引发异常的脂肪代谢或胰岛素抵抗，促使体质量增加。IGF-1 在下丘脑 -垂体轴的生长中起到了重要的介导作用，对血清性激素有较强的依赖性。在生长发育过程中，生长激素（GH）是一个不可或缺的因素，但其必须依赖于IGF-1 的介导，这两者通过形成GH/IGF-1轴，相互之间产生影响，IGF-1 对GnRH 神经元、垂体促性腺激素等产生的效应是有利于促进性腺发育的，造成性激素水平增加[7]。因此，IGF-1 在肥胖儿童的性发育中扮演着一个重要的角色。根据相关临床研究发现，摄入高脂饮食会升高体内IGF-1 水平，从而促进青春期的发育[8]，这种现象是通过刺激垂体-肾上腺-性腺的成熟来实现的。对肥胖的儿童而言，增加的IGF-1 会刺激肾上腺产生雄激素，进一步加速青春期的启动。在青春期前，过多的雌激素在IGF-1 的作用下可能会刺激乳房的发育，并导致月经初潮的提前。肥胖儿童在青春期前，其体内的IGF-1 和性激素结合球蛋白水平较低，这会提高IGF-1 和性激素的水平和利用率。本研究结果显示，与对照组比，正常体质量组、肥胖组研究对象血清IGF-1 水平更高，且肥胖组高于正常体质量组，同时血清IGF-1 水平与BMI 呈正相关，说明特发中枢性性早熟女童可能受血清IGF-1 水平，且BMI增加会导致血清IGF-1 水平升高。

另外，正常情况下，女童进入青春期后，其HPGA 的功能会发生变化，在下丘脑的性激素负反馈作用下，降低敏感性，减少GnRH 的分泌，变得更加活跃。LH 主要是由垂体分泌的促性腺激素[9]。女性体内性激素与HPGA 活动相关，会出现升高，促进生殖器的发育，各项激素水平则成为临床诊断特发中枢性性早熟的重要标准，而IGF-1 介导下丘脑 -垂体的生长，对血清性激素的依赖性较强[10-11]。本研究结果显示，与对照组比，正常体质量组、肥胖组研究对象LH、LH 峰值/FSH 峰值更高，且肥胖组高于正常体质量组，同时性激素水平与BMI 呈正相关，提示特发中枢性性早熟女童可能受性激素水平影响，且BMI 增加会导致性激素水平升高。

综上，特发中枢性性早熟女童可能受IGF-1、维生素D、性激素水平的影响，且BMI 与维生素D 呈负相关，与IGF-1、性激素水平呈正相关，因此，临床对于性早熟女童应格外关注BMI。