胸闷变异性哮喘与典型哮喘的研究进展

郭晶 娄南南 李佳琳 张华 马香,2,3

2022年全球哮喘防治创议(The Global Initiative for Asthma,GINA)公布的最新《全球哮喘管理和预防》中将哮喘(asthma)定义为一种慢性呼吸道炎症疾病,以多变且反复发作的临床症状、气流受限、气道高反应性及潜在的气道炎症反应为特征[1]。随着社会环境的变化及对哮喘认识的深入,哮喘的发病率呈逐年上升趋势,在中国0～14岁儿童患者中的发病率已达到3.02%[2],但我国目前的哮喘控制水平不佳,长期、反复发作的病情会导致患者肺功能损伤、生活质量下降等诸多不良后果,因此,早期发现、及时诊断和治疗哮喘尤为重要,尤其是不典型哮喘更应得到重视 。

当前公认哮喘的典型表现为反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷,夜间多发[3]。但也有一种以咳嗽为唯一临床表现[4]的咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA)类型,其概念由美国学者Corrao于1979年首次提出[5]。不同于其他慢性咳嗽,CVA具有气道高反应性、嗜酸性呼吸道炎症和支气管扩张药物治疗有效等哮喘特征[4,6]。CVA是目前中国慢性咳嗽的首位病因,占所有慢性咳嗽患者的32.6%[7]。与之类似,2013年我国学者首次提出另一种以胸闷为唯一症状的哮喘变异类型,这一类型最终被称为胸闷变异性哮喘(chest tightness variant asthma,CTVA)[8]。随着哮喘患者例数的持续上升,哮喘的变型——CVA和CTVA也逐渐走进大众视野,相比于CVA,CTVA的提出时间更短,症状也更不典型,使得大部分医疗相关人员及普通人群对其认知更为不足,也更易造成漏诊和误诊,尤其是对于难以描述症状的儿童患者。因此,笔者整理了近年来CTVA的相关研究,总结其临床表现、病理机制、诱发因素、辅助检查、并发症、鉴别诊断、治疗及预防等内容,并与典型哮喘在临床表现、病理机制、诱发因素、辅助检查、治疗及预防方面进行比对,以提高临床医生对CTVA的认识和诊治能力。

一、CTVA的临床表现

典型哮喘表现为夜间及活动后多发的反复咳嗽、气促、喘息、胸闷、呼吸困难、肺部听诊时有哮鸣音等表现,具有气道高反应性和可逆性气流受限的典型特点,休息或给予抗哮喘药物后症状可缓解[3, 9]。但随着临床医学的发展,不同类型的哮喘得以命名。2013年Shen等[8]将临床症状仅表现为胸闷,同时排除其他可能导致胸闷的疾病(如神经系统精神、消化、心血管等导致)定义为CTVA。但胸闷是一种难以定义的主观感觉,患者可自觉有胸部紧绷感,或者在呼吸的过程中存在胁迫感[10-12]。在临床工作中,也有部分以长叹气为主诉就诊的患儿,他们的肺功能检测及呼出气一氧化氮(fractional concentration of exhaled nitric oxide,FeNO)也存在典型哮喘的特征,且给予哮喘药物治疗后症状可缓解,这与既往研究结果相似[13-14]。

相较于儿童患者,成年人的语言表达更为准确,多数能较好地阐述其胸闷症状,因此,目前单纯以长叹气为主要表现的成人报道较少见。对于哮喘患者,儿童时期的男童哮喘患病率明显高于女童,而成年后,女性的哮喘患病率及严重程度明显增加[15-16]。因此,当临床发现以胸闷和(或)长叹气就诊的患儿,尤其是男孩时,需警惕CTVA的存在。但由于胸闷是一种主观描述症状,部分成人患者也无法准确表达,因此,在临床工作中也应关注除胸闷或长叹气表述外的以“憋闷气短”“呼吸不顺畅”及“胸部难受”等就诊的人群,在排除心脏疾患的同时,也需要考虑CTVA的可能影响。

二、病理机制及诱发因素

典型哮喘主要的病理改变为气道痉挛、气道黏膜水肿、气道重塑及细胞炎症等[17-19],而CTVA患者气道尚未发生显著的气管痉挛与黏膜充血水肿,仅存在潜在或轻微的病理生理改变,通常不会观察到明显的临床表现,但可能会因为呼吸功能异常出现胸闷、叹气等表现[20]。部分学者认为,胸闷是由呼吸负荷增加后呼吸做功增加所引起的,与呼吸肌的运动增加相关[21],主要见于肥胖[22]和肺间质疾病[23]等;也有研究表明胸闷存在另一种机制,即当可引起支气管痉挛的呼吸道受体受到刺激时可出现胸闷,尤其是哮喘导致的胸闷[24]。胸闷是最常见的支气管收缩症状之一[25-26],但目前仍对哮喘引发胸闷的发生机制不十分明确。

哮喘是一种多诱因引发的疾病,与遗传、感染、过敏、情绪波动、天气、环境变化、肥胖及吸烟等都密切相关[17-18, 27-28]。其中,上呼吸道病毒感染,特别是鼻病毒,是最常见的哮喘诱因[29]。同典型哮喘的发病诱因类似,一项包括68例CTVA患者(43～65岁)的研究发现,CTVA的发病诱因常伴随着闷热天气、香烟烟雾、上呼吸道感染、灰尘吸入等,在这些因素消失或缓解后大部分患者的胸闷症状可自行缓解或深呼吸后缓解[30]。另一项对于儿童患者的研究显示,儿童CTVA患者的发病诱因有空气污染、天气变化和空调使用,其中,有鼻炎伴随症状和鼻炎家族史的儿童居多[31]。提示这些因素可能使呼吸道受体受到刺激,引起支气管痉挛而出现胸闷。

三、辅助检查

目前诊断哮喘常用的辅助检查有FeNO、肺功能、免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)、过敏原测定等[1, 17]。由于目前并没有专门的针对CTVA应用辅助检查项目的指南建议,因此在临床诊治中仍以哮喘常规诊断方法为主。但同典型哮喘的各项检查相比,CTVA患者的部分检查参考指标也有所不同。

1.FeNO:FeNO在临床上通常被用来评估气道炎症及糖皮质激素治疗依从性,目前我国使用的FeNO正常值为美国胸科学会制定的标准,即健康儿童为5～20 ppb,成人为5～25 ppb[32-34]。在既往对CTVA患者进行FeNO检测的研究中显示其FeNO值均高于标准值[30, 35-36],提示FeNO检测同样在CTVA的诊断中具有参考价值。且另一研究显示,CTVA儿童患者的FeNO检测值低于典型哮喘患者[37],笔者认为这可能代表CTVA患者气道炎症低于典型哮喘患者,对后期CTVA气道炎症的糖皮质激素治疗或许有指导意义,期望能扩大人群样本量进一步研究评估。

2.肺功能:第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)和峰流速(peak expiratory flow,PEF)均是哮喘指南中反映气道阻塞严重程度及评估病情的最常用指标[33]。多项对于CTVA儿童患者的肺功能检测结果显示,患儿肺功能以小气道功能受损为主要特点,且一秒率(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity,FEV1/FVC,FEV1%)、最大呼气中段流量(maximal mid-expiratory flow curve,MMEF)、PEF均有所下降,这与典型哮喘类似,但气道高反应性程度低于典型哮喘患儿[37-38]。在成人CTVA患者的临床试验中同样也可以看到部分患者肺功能发生异常,但有77.94%的患者肺功能基本正常,这或许与CTVA患者多以轻微的病理表现为主有关[30],与之前对CVA与哮喘的对比结果相一致[39]。此外,CTVA患者的运动激发试验研究显示,FEV1相比受试前下降了10.5%[40],虽低于典型哮喘的12%[9, 33],但仍提示运动激发试验在CTVA的诊断中有积极意义;同样,在支气管激发试验研究中,使FEV1较基线下降20%时吸入支气管激发剂的浓度明显高于典型哮喘患者[41]。但由支气管激发试验确诊的CTVA 患者中,阳性率仅为29.3%[31],因此,在CTVA 的诊断中支气管激发试验比舒张试验更具有参考价值。

3.实验室检查:典型哮喘、CVA和CTVA患者具有共同的嗜酸性呼吸道炎症的临床血清学特征。有研究发现,三组不同哮喘患者的血清IgE和痰嗜酸粒细胞百分率均高于正常组,但不同哮喘类型间的差异并无统计学意义[42]。这提示同典型哮喘一样,血清IgE和痰嗜酸粒细胞百分率升高均可有助于CTVA的诊断。CTVA虽作为非典型哮喘的一种特殊类型,但同典型哮喘患者一样,都有较高的变应原阳性率。在对于成人CTVA患者的吸入过敏原研究中发现阳性率最高可达到100%[43],即使在CTVA患儿中,这一阳性率也高达78%,且其中48%的患者为多重致敏,以尘螨、霉菌、花粉多见[31]。

上述辅助检查为CTVA的诊断提供了一定的参考价值,但同典型哮喘的诊断一样,需要结合患者的临床表现及治疗的反应性进行综合判断[44]。

四、并发症

传统哮喘的并发症有气胸、肺气肿、肺部感染、肺间质纤维化、支气管扩张、气道狭窄,以及其导致的慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心脏病、慢性呼吸衰竭等疾病,当出现急性哮喘发作或病情较为严重时,就有可能诱发严重的呼吸衰竭、呼吸性碱中毒,引起心脏骤停,对患者的生命安全造成威胁。但CTVA较传统哮喘病情轻,其并发症也较少较轻,主要包括以下方面。

1.精神和心理问题:2021年一项包含了19项研究、涉及106 813例哮喘参与者的Meta分析表明,哮喘患者的焦虑症状(32%)和焦虑障碍(24%)并存的风险明显高于非哮喘对照组[45],其抑郁的发病率也同样高于非哮喘对照组[46]。而对于CTVA患者,也较非哮喘对照组更易出现各种精神、心理上的问题,但其焦虑的发生率(42%)却高于典型哮喘[8, 10, 30]。这可能与CTVA患者症状隐匿、求医后诊断延误,或漏诊和误诊给患者造成巨大的心理压力有关。因此,对于CTVA患者应及时进行精神和心理评估,必要时给予心理及相关精神类药物干预。

2.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS):OSAHS是一种有潜在致死性的睡眠呼吸疾病,可表现为夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停和白天嗜睡,而呼吸暂停可引起反复发作的夜间低氧和高碳酸血症,进而增加患者罹患高血压、冠心病、糖尿病和脑血管等疾病的风险,甚至出现夜间猝死。哮喘患者气道慢性炎症及皮质醇药物的应用等均会造成更多的上呼吸道塌陷,从而增加OSAHS的患病率[47]。既往研究发现,中度和重度哮喘患者中OSAHS 的发病率分别有88%和58%[48],而CTVA患者中OSAHS的发病率为8.82%[30],低于典型哮喘,考虑可能原因为:(1)CTVA的气道炎症反应性比典型哮喘更低,合并OSAHS(主要与上气道炎症有关)的几率也相对较低;(2)典型哮喘夜间迷走神经的兴奋性可能高于CTVA,使得气道阻塞的表现更为明显。

3. 其他并发症:目前已证实 CVA后期有转变为典型哮喘的可能[7],因此猜测同样作为非典型哮喘的CTVA也存在转变为典型哮喘的危险性。因此,典型哮喘引起的并发症也有几率发生在CTVA患者中,关注此类患者的症状变化对于预防哮喘并发症具有积极意义。

五、CTVA鉴别诊断

引起胸闷的疾病较多,明确CTVA诊断前需要与以下疾病进行鉴别。

1.反流性食管炎:该病是胃内容物异常反流到食道引起的慢性症状或黏膜损伤,典型症状是胃灼热和胃酸反流,非典型的胃肠道外的并发症包括胸痛、慢性咳嗽、哮喘和胸闷等。对于表现为非典型症状的患者,可通过患者时有发生的胃内容物异常反流、内镜检查、pH监测和对于质子泵抑制剂治疗的反应进一步进行鉴别[49]。

2.心脏疾病:以胸闷和(或)长叹气就诊的患者临床常最先考虑心脏疾病,可通过完善心肌酶、心电图、动态心电图和超声心动图等相关筛查,发现血清心肌酶升高、心律失常、房室传导阻滞、先天性心脏病等表现可明确心脏疾病诊断[50]。因此,临床中在以胸闷或相关症状就诊且除外哮喘的患者中,儿童常见病因为心律失常、先天性心脏病及心肌损伤[50],成人更需警惕冠心病的急性发作。

3.声带功能障碍:该病是当声带在本应该打开却呈现关闭状态下,尤其是吸气时,所导致的一系列临床症状的综合征。当临床上出现突发的严重呼吸困难、喘息及吸气喘鸣音、胸闷,且糖皮质激素治疗无效时,应考虑声带功能障碍的可能性,鼻腔镜、喉镜、肺功能和激发试验均可辅助诊断[51]。

4.精神和心理疾病:很多精神心理疾病的躯体症状可表现为胸闷,抑郁、焦虑为其中最常见的两种疾病。抑郁障碍表现为显著而持久的心境低落,常见的躯体症状包括躯体疼痛、心慌、焦虑、恶心、呕吐等[52];焦虑障碍可出现无现实依据的情绪上的持续性紧张不安,同时伴有强烈的自主神经系统症状,如心悸、气短、胸闷、口干、出汗等[53]。经详细询问病史、总结临床特点、应用心理量表及相关实验室检查并排除器质性病变是诊断此类疾病的重要手段。

六、治疗

当前常见的抗哮喘药物有糖皮质激素、β2受体激动剂、白三烯受体调节剂、茶碱类药物和抗过敏药物等[9, 33, 54]。CTVA与典型哮喘本质均为慢性气道炎症,抗哮喘药物均可缓解其症状、控制发作[10]。2020年在中国进行的一项为期1年的对76例CTVA 患者实施常规哮喘治疗方案疗效的多中心前瞻性真实世界研究显示,《支气管哮喘防治指南(2020年版)》推荐的常规治疗方案(含吸入用糖皮质激素)对CTVA患者有良好的治疗效果,并且哮喘控制问卷-5(5-point asthma control questionnaire,ACQ-5)评分较高的CTVA患者对治疗干预的反应更好[55]。另一项对30例CTVA患儿的临床研究表明,布地奈德混悬液联合孟鲁司特钠可有效缓解其临床症状,且未见明显不良反应[56]。但同时也要注意CTVA患者确诊时通常未经规范治疗,症状顽固,不易缓解,因此,我国学者华雯等[10]建议直接选择第3级治疗方案,即推荐初始治疗采用吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂复合制剂,但这一方案的有效性尚未被证实,而且由于儿童药物吸入技巧及有效性的问题,这一方案在儿童患者临床应用中的效果未见报道。近年来,奥马珠单抗逐渐被应用于IgE相关的哮喘控制,而CTVA同样存在IgE的升高,但奥马珠单抗目前尚未被批准用于CTVA患者的治疗[57],猜测将其应用于CTVA的治疗,还需要更多的临床药物试验来提供可靠依据。此外,对于儿童CTVA患者,我国学者有多项对于中药治疗效果的研究。疏肝解郁方加减[58]、柴胡加龙骨牡蛎汤[59]和开泄宣痹方[60]均可明显缓解儿童CTVA患者的临床症状,但这也需要更多的临床应用加以证明。

CTVA作为一种特殊类型的哮喘,虽然病理机制与典型哮喘有相同之处,但其临床表现明显异于典型哮喘,且目前尚无对其疾病分期、分级、急性发作、治疗方案的选择及病情评估的相关研究,因此,与传统哮喘和CVA一样,CTVA的治疗也大多采用哮喘相关治疗指南,有待更多的临床研究进一步完善针对CTVA的治疗方案。

七、预防

由于典型哮喘与CTVA诱发因素存在相似性,为了避免CTVA发作及进展,患者应控制并远离上呼吸道感染、空气污染、烟草、天气及环境变化等危险因素,积极锻炼增强体质,保持情绪稳定,并注意休息,避免过度劳累等,尤其应评估有鼻炎或鼻炎家族史的儿童有无各类哮喘的早期症状[44],以早期干预、降低哮喘发生和持续的风险。

综上所述,CTVA与典型哮喘的诱因、辅助检查、并发症、治疗及预防均有相似性,但其以单一的胸闷和(或)长叹气为临床表现,不出现气促,其FeNO、气道高反应性也低于典型哮喘患者,但在精神和心理方面出现焦虑的几率却高于典型哮喘,也缺乏疾病分期、重症发作、治疗方案等方面的相关研究,与典型哮喘存在一定的差异。未来仍需进一步的临床观察及基础研究来认知这一疾病。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献郭晶:实施研究、整理及分析文献、论文撰写、稿件修改;娄南南:收集及整理文献、论文撰写;李佳琳和张华:收集及整理文献;马香:设计实验、稿件修改及审定、对文章的知识性内容作批判性审阅、行政/技术/材料支持