慢性阻塞性肺疾病与合并症

罗晨阳 何志义

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是以持续性气流受限为特征的常见的慢性肺部疾病。根据《2019年全球疾病负担研究》,COPD总患病例数为2.123亿例,每年有1620万例COPD新发病例报告[1],COPD是仅次于缺血性心脏病和中风的全球第三大死亡原因,估计有332.4万例死亡(占2019年所有死亡例数的6%)[2]。COPD不仅累及肺部,还常与其他系统疾病并存,与COPD相关的常见合并症包括心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、肺癌、支气管扩张、哮喘、糖尿病、代谢综合征(metabolic syndrome,MetS)、焦虑和抑郁、慢性肾脏疾病、胃肠道疾病、贫血等。这些合并症不仅与COPD的急性加重有关,也影响患者的预后,但目前对COPD相关合并症的研究认识尚存在不足。笔者将对该疾病进行相关综述,以期提高对COPD合并症临床意义的认识。

一、COPD合并肺部其他疾病

1.COPD合并肺癌:9%～17%的COPD患者会罹患肺癌,COPD是导致肺癌发生的独立危险因素,其发展为肺癌的风险是无COPD患者的4～6倍,肺癌也是中度COPD患者常见的死亡原因(约占30%)[3]。在COPD患者中,烟草烟雾会导致细支气管出现持续慢性炎症,炎症细胞可释放氧自由基,破坏DNA,导致关键生长控制基因编码出现错误及失误,出现肺泡细胞的化生及异型性增加,使肺癌的发生率增加[4],烟草烟雾会增加肺组织中中性粒细胞的数量,N2型中性粒细胞的增加会促进肺癌的发展[5]。随着对非编码RNA研究的深入,一些同时参与COPD和非小细胞肺癌发展的microRNA,如miR-106a、miR-17、miR-15b、miR-107和miR-103等被陆续发现[6],这些共同路径可能会导致肺癌的发生与发展。在COPD合并肺癌患者的治疗中,对于第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second,FEV1)和一氧化碳弥散量(diffusing capacity for carbon monoxide,DLCO)超过预计值80%的患者,进行肺段切除术直至全肺切除术是安全的。FEV1小于预计值的40%时,围手术期风险显著增加,病亡率为16%～50%,而对于手术禁忌的Ⅰ期周围型肺癌患者,推荐立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)[3]。对于肺癌合并COPD患者的诊治,目前没有统一的指南及共识,早期诊断仍是关键,建议每年对COPD患者进行低剂量CT扫描,以早期发现COPD合并肺癌的患者[7]。

2.COPD合并支气管扩张:COPD合并支气管扩张的发生率为25.6%～69%[8],COPD合并支气管扩张的发病机制尚不清楚,目前认为COPD气道慢性炎症会造成永久性支气管损伤,增加黏液产生,纤毛清除能力下降而形成支气管扩张[9]。亦有研究发现,慢性气道炎症导致气道微生物群的改变可能是导致支气管扩张的一个潜在机制[10]。COPD合并支气管扩张的患者,气道铜绿假单胞菌检出率更高,急性加重更加频繁,气道阻塞程度加重,死亡风险增高[11]。COPD合并支气管扩张稳定期的患者,长期口服小剂量大环内酯类药物可减少急性加重次数,改善临床症状[12]。

3.COPD合并支气管哮喘:COPD和支气管哮喘都是以气道阻塞为特征的慢性疾病,一些患者可能同时表现出两种疾病的临床特征,称为哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠(asthma-COPD overlap,ACO),ACO的发生率约为14.7%～32.5%[8]。ACO的发病与吸烟、有害物质和职业粉尘接触、气道高反应性、呼吸道感染、肥胖、遗传基因多态性及孕期吸烟等有关[13],这些会导致婴幼儿时期的肺发育障碍,以及在成长过程中肺功能急快速下降。目前认为,ACO患者疾病进展更快且合并CVD更为常见[14]。吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids,ICS)是治疗哮喘的核心药物,可以降低病情恶化的风险,改善哮喘的症状,对于ACO患者应长期规律吸入ICS。

二、COPD合并CVD

COPD患者合并CVD的风险是非COPD患者的2～5倍,主要包括缺血性心脏病、心律失常、心力衰竭、肺循环和动脉疾病,这些合并症并不局限于晚期气流受限患者,可发生在COPD严重程度的各个阶段。COPD患者中缺血性心脏病的估计患病率为20%～60%,心力衰竭的患病率为10%～30%,心律失常的患病率为15%～30%,肺循环和动脉疾病的患病率为8.8%～16%[15-16]。

COPD和CVD的发病机制存在着相互作用,包括缺氧、全身炎症、内皮功能障碍、血小板反应性增加和动脉僵硬。COPD导致的全身性炎症可参与动脉粥样硬化病变的发生与发展,并在心力衰竭及心律失常的发病中起着关键作用,其中一些炎症标记物与预后相关,如细胞间细胞黏附分子1(ICAM-1)、白细胞介素-6、C反应蛋白和血清淀粉样蛋白A[17],在COPD急性加重期炎症标记物明显增高,其心血管事件和病亡率的风险升高[18]。血管内皮功能障碍是CVD发病的关键因素,COPD的炎症反应和氧化应激导致血管内皮损伤从而增加了动脉粥样硬化、心肌梗死和卒中的发生。COPD的缺氧会刺激血管内皮细胞黏附分子的释放,使循环白细胞更多黏附在血管内膜,促进动脉粥样硬化的发生[18]。

因COPD急性加重入院的患者,CVD的发生率会明显升高[19],心血管合并症的出现会促进COPD疾病恶化并增加死亡风险。但目前对COPD合并CVD的认识尚且不足,有接近70%的COPD患者未诊断CVD,这些患者大部分年龄较大、病情严重、发生的心血管事件数量更多、病亡率更高,因此,需要加强对COPD合并CVD的诊治。在COPD合并CVD的患者中,β受体阻滞剂的使用一直存在争议。越来越多的研究表明,在COPD患者中使用选择性β受体阻滞剂是安全的,可以降低全因病亡率和住院病亡率,甚至可以降低COPD的急性加重发生率,不影响支气管扩张剂的作用,并能减少应用β受体激动剂后引起的心率加快[20],但目前数据来自观察性及回顾性研究,仍需要更多高质量的随机临床对照试验来进一步证明β受体阻滞剂对COPD患者的安全性。他汀类药物是预防和治疗冠心病的常用药物,有研究显示,他汀类药物具有抗炎和抗氧化作用,可以使COPD患者获益,但对COPD病亡率、加重频率、肺功能方面没有影响[21]。

三、COPD合并内分泌系统疾病

1.COPD合并糖尿病:COPD患者合并2型糖尿病的患病率为18.7%,缺氧、氧化应激、炎症、肥胖、缺乏运动、吸烟和皮质类固醇暴露是COPD与糖尿病联系的相关因素[22]。COPD急性加重入院的患者中,9年内有近80%的患者死亡,糖尿病是COPD患者死亡的独立危险因素[23],在入院的患者中,血糖每升高1 mmol/L(18 mg/dl),不良结局的绝对风险增加15%[24]。在COPD合并糖尿病的患者中,使用胰岛素增敏剂可显著改善用力肺活量(forced vital capacity,FVC),但使用胰岛素会增加气道高反应性、支气管收缩和气道炎症[25]。二甲双胍治疗能降低2型糖尿病患者COPD的发病率,并延缓COPD患者肺功能下降速度,吡格列酮可减少COPD急性加重[26]。其他降糖药物,如二肽基肽酶-4抑制剂(利格列汀、西格列汀等)、胰高血糖素样肽-1受体激动剂(如利拉鲁肽、艾塞那肽等),目前尚无与COPD结局的相关数据。

2.COPD合并MetS:COPD合并MetS的患病率为47.5%[27],COPD患者发生MetS的确切原因目前尚不清楚,可能与氧化应激、炎症因子和缺乏身体锻炼导致的肥胖有关[28]。脂肪组织炎症被认为是MetS发生的重要机制,在肥胖的COPD患者中,脂肪组织的扩张导致脂肪细胞肥大和增生,而COPD本身导致的全身炎症会增强脂肪组织内的局部炎症[29],促进MetS的发生。COPD合并MetS时,临床症状明显,同时肥胖会导致胰岛素抵抗,易出现糖尿病[30],COPD合并MetS通常需要联合多种药物治疗,在老年或体弱患者群体中联合用药易引起不良事件风险增加,影响患者治疗的依从性。

3.COPD合并甲状腺疾病:COPD合并甲状腺疾病患病率为14.2%[31],主要包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和非甲状腺疾病综合征(non-thyroidal illness syndrome,NTIS),其中NTIS是COPD患者最常见的甲状腺功能障碍。NTIS患者的T3水平下降,T4水平正常或下降,促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平通常正常。甲状腺激素在调节新陈代谢中起着重要作用,它们可能通过影响代谢率和一些肌纤维相关基因的转录来改变呼吸驱动[32]。目前,COPD合并NTIS的机制尚不清楚,有研究显示COPD的全身性炎症可能是引起甲状腺疾病的原因[33]。甲状腺功能障碍会降低COPD患者的最大吸气压和最大呼气压,加重肺泡通气不足,导致阻塞性睡眠障碍,增加COPD急性加重的频率[34]。在COPD的临床诊治上,及早认知COPD患者甲状腺功能障碍是非常必要的,激素替代疗法可以逆转甲状腺功能低下和甲状腺功能亢进所带来的负面影响,能够使COPD患者明显获益。

四、COPD合并神经精神系统疾病

抑郁和焦虑是COPD患者常见的合并症,估计患病率分别为8%～80%和2%～96%[35],其他合并症包括中风、痴呆、多发性神经病变等。其机制尚不完全清楚,目前认为可能与遗传因素、炎症、吸烟、低氧血症、氧化应激、体内激素及肠道微生态改变有关。端粒缩短与衰老明显相关,COPD的炎症可能导致端粒缩短,细胞的复制潜能障碍促使患者的衰老程度加速[36]。有研究显示,COPD患者C反应蛋白水平与抑郁之间存在正相关关系[37],COPD患者持续高碳酸血症的风险增加,容易导致焦虑发作[38]。

精神状态会影响患者的生活质量,增加老年人呼吸道感染和COPD急性加重的风险,抑郁症是COPD患者再入院的强有力预测因素并增加患者的死亡风险[39]。COPD患者焦虑和抑郁治疗分为药物和非药物方式,非药物治疗包括认知行为治疗、心理和身心疗法。接受认知行为治疗的COPD患者在焦虑、抑郁、生活质量和急诊室就诊方面有明显改善,然而,疲劳、运动能力、自我效能和睡眠质量没有明显改善[40]。在中重度COPD患者中,心理治疗既能改善抑郁症状,也能提高生活质量,并显著降低住院率[41]。治疗COPD患者抑郁和焦虑的药物有三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂、褪黑素受体激动剂[42]。在一些随机、双盲、安慰剂对照的研究中,舍曲林、氟西汀、西酞普兰和帕罗西汀能使患者生活质量、呼吸困难和疲劳得到改善[43],但在老年患者使用这些药物时要注意相关的不良反应。

五、COPD合并消化系统疾病

COPD合并消化系统疾病包括慢性炎症性肠病、肠易激综合征及胃食管反流,COPD患者肺部气体交换减少可引起消化系统脏器缺氧,从而导致肠道屏障功能受损,增强肠道通透性并引起肠细胞损伤,可能会减少COPD患者营养素的消化和吸收[44]。COPD患者除了低氧性肠黏膜紊乱外,肠道微生物代谢变化也会导致患者胃肠问题[45]。COPD患者较非COPD患者更易因胃肠道疾病住院,约85%的患者在过去1周内出现1种以上的胃肠道症状[46]。在COPD合并症状性胃食管反流病中,质子泵抑制剂的使用与较低的急性加重和死亡风险相关[47]。

六、COPD合并泌尿系统疾病

COPD合并的泌尿系统疾病主要是慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD),CKD的诊断包括肾小球滤过率(GFR)≤60 ml·min-1·(1.73 m2)-1和(或)肾脏损害指标持续超过3个月。吸烟是COPD的主要致病因素,烟草烟雾中的尼古丁不仅能损伤支气管黏膜上皮,对肾功能也有明显影响,尼古丁能激活交感自主神经系统,导致血压升高,加重肾脏负荷,烟草烟雾还可通过活性氧诱导内皮功能障碍和动脉粥样硬化,进而导致肾功能障碍[48]。肾脏的近曲小管内衬细胞具有高需氧量,缺氧甚至亚临床缺氧也可导致细胞凋亡和组织纤维化[49]。同时,COPD患者高碳酸血症可引起肾小球的入球小动脉血管收缩、肾血流量减少和肾上腺素能通路激活[50],从而导致肾功能异常。老年人用药负担较高,药物毒性可能是CKD发病机制的重要因素,临床医生应经常筛查COPD患者的CKD,避免使用肾毒性药物。

一项随访11年的队列研究发现,COPD患者的CKD发病率增加,COPD患者隐匿性和显性慢性肾功能衰竭的比例分别为19.85%和6.62%,COPD晚期(COPD气流受限严重程度分级为C级和D级)比早期(COPD气流受限严重程度分级为A级和B级)慢性肾功能衰竭的患病率高(12.50%vs. 1.38%)[51]。COPD合并终末期肾病的研究较少,此时常需要进行血液透析治疗,血液透析后肺容量增加,能使平均FEV1和FVC下降,但FEV1/FVC比值和气流受限不受透析的影响[52]。

七、COPD合并血液系统疾病

COPD合并的血液系统疾病主要是贫血,COPD患者中贫血的患病率为15%～30%[53]。重度及极重度气流受限COPD患者贫血的发生率更高,且与COPD急性加重次数和住院次数呈正相关[54],其发生贫血的确切病理生理机制尚不清楚,可能与以下因素相关:(1)COPD患者炎症反应增加,促进活性氧形成和红细胞凋亡,降低促红细胞生成素水平。(2)COPD的肺部炎症反应导致铁调素水平升高,影响铁的代谢和运输,抑制促红细胞生成素的产生,从而导致贫血。(3)COPD急性加重会增加氧化应激,导致促红细胞生成素减少,进而促进未成熟红细胞的释放来稳定氧运输,最终导致贫血[55]。在COPD合并慢性呼吸衰竭的患者中,血红蛋白水平与存活率呈正相关,在COPD严重恶化期间,贫血是死亡的一个危险因素[56]。

八、COPD合并骨骼肌肉系统疾病及其他系统肿瘤

COPD合并的骨骼肌肉系统疾病主要是骨质疏松,其患病率约为65%[57],这些患者发生骨折的风险也会增加。COPD发生骨质疏松的危险因素包括吸烟、饮酒、维生素D缺乏、慢性肾脏疾病、低体质量指数(BMI)、类固醇激素的使用等,其中BMI是骨密度和骨折风险的决定因素,晚期COPD患者常出现体质量减轻,与患者预后不良有关[58]。口服糖皮质激素会导致血管内皮生长因子减少、骨骼血管生成、骨水化和骨密度下降,且具有剂量和时间依赖性[59],但在COPD急性加重期给予间歇性5 d的糖皮质激素治疗没有出现这些不良反应,并且ICS的使用也不会加重COPD患者的骨矿物质流失[60]。对COPD患者应尽早进行骨密度检测,及时补充双膦酸盐,保持骨骼健康,防止发生骨折。

COPD合并的肺外肿瘤主要包括肝癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和胃癌,COPD合并肿瘤的风险是无COPD患者的2～3倍[61]。有研究表明,肿瘤细胞的生长与其炎症微环境之间密切相关[62],COPD的炎症反应增加,通过使用抗炎药物减轻炎症,或许可以抑制肿瘤细胞的增殖[63]。COPD会增加肺外肿瘤死亡的风险,因此有必要对COPD患者进行肿瘤的筛查。

综上,COPD不仅仅是肺部疾病,同时它是全身性疾病,常合并多系统病症,这些合并症会影响患者的生活质量、疾病病程及预后,及早发现合并症并进行个体化治疗,对于COPD患者改善症状、减少急性加重及降低病亡率具有积极且重要的意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献罗晨阳:查阅和分析文献、起草文章;何志义:文章审校