同型半胱氨酸与肠道疾病关系的研究进展▲

高官莉 申东北 魏晓龙 张树荣

(1 中国人民解放军联勤保障部队第920医院、昆明医科大学第920医院临床学院消化内科,云南省昆明市 650032;2 昆明医科大学研究生院,云南省昆明市 650500)

【提要】 我国炎症性肠病、结直肠息肉及结直肠癌的发病率呈逐年上升趋势,通过生物标志物辅助诊断此类肠道疾病对于这些疾病的临床治疗至关重要。研究表明,同型半胱氨酸(Hcy)是炎症性肠病、结直肠息肉及结直肠癌发生的主要危险因素,可作为上述疾病诊断的血清标志物。本文从体内代谢途径及其血浆水平的影响因素等方面对Hcy进行概述,并针对Hcy与炎症性肠病、结直肠息肉、结直肠癌等肠道疾病关系的研究进展进行综述,以期为上述疾病的预防和临床治疗提供新思路。

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)为甲硫氨酸和半胱氨酸代谢循环中的重要中间产物,是一种稳定性较好的生物标志物,其可较为敏感地反映叶酸缺乏情况。高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)是一种由血浆Hcy代谢异常引起的常见代谢性疾病,当正常成年人血浆Hcy水平>15 μmol/L时即可诊断为HHcy[1],其病因复杂,包括遗传性因素和非遗传性因素。HHcy可引起机体再甲基化和转硫化途径异常,引起人体细胞、组织、器官损伤。尽管HHcy的具体致病机制尚未完全明确,但目前已有研究表明其与多种肠道疾病有关,可导致炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)、结直肠息肉及结直肠癌的发生[2-6]。本文主要从体内代谢途径、血浆水平影响因素等方面对Hcy进行概述,并针对Hcy与IBD、结直肠息肉、结直肠癌等肠道疾病关系的研究进展进行综述,以期为上述疾病的预防和临床治疗提供新思路。

1 Hcy的体内代谢途径

1.1 再甲基化代谢途径 再甲基化代谢途径包括叶酸代谢途径和甜菜碱代谢途径,两者不能互相替代,但可互相补充。(1)叶酸代谢途径:在全身各处细胞中,叶酸被还原生成四氢叶酸,四氢叶酸再结合甲基池中的甲基生成5,10-亚甲基四氢叶酸,后者以维生素B12作为辅助因子,在5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylene tetrahydrofolate reductase,MTHFR)和甲硫氨酸合成酶的作用下,重新甲基化为甲硫氨酸。(2)甜菜碱代谢途径:在肝肾细胞内,Hcy在甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶的作用下,生成甲硫氨酸进入甲基池[7]。约50%的Hcy经再甲基化代谢途径生成甲硫氨酸,甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷转移酶的作用下转化为 S-腺苷甲硫氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸,再水解生成 Hcy,Hcy 再甲基化重新生成甲硫氨酸,此过程为甲硫氨酸循环[7-8]。

1.2 转硫化代谢途径 在转硫途径中,以维生素B6为辅助因子,Hcy在胱硫醚β合成酶催化下与丝氨酸发生反应后形成γ-胱硫醚,后者再在胱硫醚酶的作用下转化为半胱氨酸和α-酮丁酸,最后转化为氧自由基、无机硫酸盐和二氧化碳[7-8]。

1.3 直接释放 在人体内,大多数Hcy经上述两种途径进行代谢,只有少量Hcy 被直接释放到细胞外液中,以调节Hcy的产生与代谢之间的平衡,故正常人血液中的 Hcy 水平较低[7]。

2 血浆Hcy水平的影响因素

血浆Hcy水平受多种因素的影响,包括营养因素、遗传因素、吸烟、饮酒、年龄、性别及其他因素。

2.1 营养因素 与Hcy代谢相关的关键辅助因子如叶酸、维生素B6、维生素B12等缺乏,可导致MTHFR及胱硫醚β合成酶的活性降低,从而引起HHcy[9]。已有研究表明,叶酸缺乏是HHcy的独立危险因素,补充叶酸可有效降低血浆Hcy水平[7]。

2.2 遗传因素 基因缺陷可导致血浆Hcy水平升高,MTHFR基因的C667T、A1298C位点突变可引起MTHFR的生物活性降低,阻碍甲硫氨酸再生成,导致Hcy代谢障碍,进而导致Hcy在体内蓄积[10]。

2.3 吸烟和饮酒 饮酒可直接影响甲硫氨酸合成酶活性下降,抑制Hcy再甲基化形成甲硫氨酸。有学者发现,吸烟和饮酒均会导致叶酸、维生素B6等缺乏,引起血浆Hcy水平升高[11-12]。

2.4 年龄、性别 血浆Hcy水平随着年龄的增长而升高,且在不同年龄段的人群中,男性的血浆Hcy水平均高于女性,而当女性绝经后,血浆Hcy水平随着体内雌激素的减少而升高[13]。

2.5 其他因素 肝脏和肾脏是Hcy代谢的主要部位,若Hcy相关酶异常或代谢途径紊乱,Hcy将不能正常代谢及排出,进而引起血浆Hcy水平升高[7]。此外,心脑血管疾病、高血压等慢性消耗性疾病均会影响Hcy的代谢[14],从而引起血浆Hcy水平异常。

3 Hcy与IBD

3.1 血浆Hcy水平升高与IBD的关系 IBD是一组非特异性炎症性肠道疾病,主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC) 和克罗恩病。IBD的发病机制主要与遗传因素、宿主免疫系统、环境因素之间的相互作用引起肠道免疫失衡,导致肠黏膜持续性炎症损伤有关。HHcy与IBD的发生、发展具有一定的关系。研究表明,IBD患者的血浆Hcy水平明显升高,其中UC患者发生HHcy的风险更高[4]。活动期UC患者的血浆Hcy水平显著高于缓解期UC患者,并可随着疾病持续时间的延长而升高,提示活动性炎症与Hcy水平升高具有显著相关性[15]。动物实验研究显示,与单纯结肠炎大鼠模型相比,皮下注射Hcy 的结肠炎大鼠模型的Hcy水平明显升高,且疾病活动指数、结肠大体损伤指数、组织学指数和肠壁纤维化评分均升高,表明HHcy可能会加重结肠炎大鼠模型结肠的氧化性损伤及炎症性损伤,进一步促进肠壁纤维化[16]。

3.2 HHcy导致IBD发生、发展的可能机制 在IBD中,活化的炎症细胞过度增殖,导致肠组织中的细胞氧化性损伤,加重肠黏膜损害、炎症和功能障碍,促进IBD的发展[17]。高浓度的Hcy可通过激活基质金属蛋白酶9和下调内皮一氧化氮表达来增强氧化应激反应,进而诱发炎症[18]。高浓度的Hcy还能促进活性氧簇诱发的氧化应激反应,作为潜在的促炎性细胞因子,导致肠黏膜上皮细胞和内皮细胞受损,进一步加重IBD的肠道炎症反应[19-20]。Hcy也可作为一种有效的T淋巴细胞激活剂,导致调节性T细胞和Th失衡,上调促炎性细胞因子的表达,引发并加重肠道炎症,在IBD的发生、发展中发挥重要作用[21]。S-腺苷甲硫氨酸是甲基转移酶的强效抑制剂,当IBD患者发生HHcy时,S-腺苷甲硫氨酸生成增多,DNA甲基化反应受到抑制,而低甲基化状态可激活促炎性细胞因子,促进炎症反应,参与IBD的进展[4]。

IBD的主要远期并发症为结肠炎相关性癌,这是因为长期的慢性炎症使得肠道组织逐步发生异型增生,最终导致癌变。有研究显示,同型半胱氨酸硫内酯可引起肠壁纤维化、血管生成、胶原性炎症、钙化、鳞状上皮化生、肠上皮异型增生等异常变化[17]。HHcy产生的过氧化物不仅可引起血管内皮细胞受损、刺激平滑肌细胞增殖,进而参与结肠炎相关癌的发生,还可破坏 IBD 患者体内的凝血-纤溶平衡,使抗凝血机制受到抑制,促进血栓形成[21-22],继而可能诱发肿瘤生长和浸润。

3.3 干预HHcy在防治IBD中的作用 有研究显示,UC患者的HHcy、维生素B12缺乏和叶酸缺乏发生率显著高于健康人群,HHcy和叶酸缺乏为UC的独立危险因素[23],进一步说明了HHcy在IBD的发生、发展中发挥了一定的作用。有学者发现,IBD患者体内叶酸水平降低,且随着Hcy水平升高,叶酸水平逐渐降低,故可考虑通过补充叶酸来抑制Hcy引发的肠道炎症反应[24]。建议将HHcy患者作为IBD的高危群体,可通过定期结肠镜筛查以早期发现IBD,进而尽早给予治疗。此外,建议高危群体服用B族维生素(叶酸、维生素B6和维生素B12)以降低Hcy水平,从而预防IBD的发生。

4 Hcy与结直肠息肉

近年来,我国结直肠息肉的患病率呈上升趋势[25]。结直肠息肉按组织学类型可分为炎性息肉、增生性息肉和腺瘤性息肉,其中腺瘤性息肉被认为是大多数结直肠癌的癌前病变[25]。年龄、吸烟或饮酒史、血脂水平、体重指数、结直肠癌家族史等是结直肠腺瘤性息肉发生的影响因素[26]。研究表明,结直肠息肉患者的血浆Hcy水平明显高于健康人群[5],较高的血浆Hcy水平可增加结直肠息肉的发生风险[27-28]。Lim等[29]的研究结果显示,晚期结直肠腺瘤(腺瘤数量>3个,肿瘤大小>1 cm的高级别不典型增生腺瘤)患者的血浆Hcy水平升高,HHcy是女性患结直肠腺瘤的危险因素。可见,Hcy与结直肠息肉的发生、发展密切相关,但仍需开展进一步研究以证实上述结论。

研究表明,B族维生素缺乏与结直肠息肉的发生和发展显著相关[30]。叶酸、维生素B6、维生素B12缺乏可阻碍蛋氨酸再生成,导致Hcy代谢障碍,使Hcy在机体内蓄积,血浆Hcy水平升高。有学者发现,每天补充0.8 mg叶酸是降低血浆Hcy水平的最佳方案[15]。高脂肪、低蔬菜水果饮食可促进结直肠息肉的发生、发展,其原因主要为有毒物质长时间停留在肠道内,使肠道内皮细胞过度增殖,最终导致结直肠息肉形成[31]。因此,建议改变不健康的饮食习惯,通过高纤维、低脂肪、低渣饮食来增加体内的B族维生素水平,从而降低血浆Hcy水平,进而降低结直肠息肉的发生风险。

5 Hcy与结直肠癌

5.1 血浆Hcy水平升高与结直肠癌的关系 结直肠癌是发生在结直肠黏膜上皮的恶性肿瘤,是我国常见的消化道恶性肿瘤之一。2020年,全球结直肠癌的新发病例数在所有恶性肿瘤中位居第3,死亡病例数位居第2[32]。结直肠癌的致病因素包括年龄、性别、结直肠癌家族史、吸烟等。已有研究表明,血浆Hcy水平升高与恶性肿瘤的发生和细胞异型增生关系密切,可用于监测恶性肿瘤的活动情况[33]。血浆Hcy水平升高也与结直肠癌的发生风险密切相关,HHcy对结直肠癌的发生、发展及预后有显著影响[6,34]。有学者发现,正常人群、结直肠息肉患者、Ⅰ～Ⅳ期结直肠癌患者的血浆Hcy水平依次升高[28];血浆Hcy水平升高是结直肠癌的独立危险因素[35],且在结直肠癌患者中,血浆Hcy水平随着肿瘤分期的增加而升高[34]。

5.2 HHcy导致结直肠癌发生的可能机制 DNA甲基化可调节基因转录水平,而DNA甲基化降低可造成DNA的整合及修复受损、染色体不稳定、基因突变等,引起原癌基因激活、抑癌基因表达改变,进一步促使肿瘤发生[21]。机体内Hcy水平越高叶酸水平越低,而叶酸缺乏可使DNA低甲基化、DNA的整合及修复受损,肿瘤抑制基因表达改变,促进肿瘤形成[36]。另外,氧化应激对结直肠癌的发生起到重要作用,而较高水平的Hcy可引起活性氧簇过度产生,加剧氧化应激反应,造成正常肠黏膜损伤更严重[37],促进恶性肿瘤的发生。上述机制或许参与了结直肠癌的发生。

5.3 血浆Hcy水平在诊断结直肠癌中的应用价值 血浆Hcy与结直肠癌的发生、发展显著相关,且在结直肠癌筛查方面与癌胚抗原具有相似的应用价值,联合检测血浆Hcy和癌胚抗原可提高早期结直肠癌的诊断效能[35]。马琛茹等[38]的研究结果表明,Hcy、癌胚抗原、糖类抗原19-9均可作为结直肠癌的标志物,用于癌前筛查和早期诊断等,联合检测上述3种标志物可提高结直肠癌的诊断效能。因此,当机体内Hcy、癌胚抗原、糖类抗原19-9同时升高时,应警惕结直肠癌的发生。

6 小 结

在人体内Hcy的代谢途径主要为再甲基化代谢途径及转硫化代谢途径,多种因素可影响血浆Hcy水平。Hcy与IBD、结直肠息肉及结直肠癌等肠道疾病密切相关,血浆Hcy水平升高是罹患这些肠道疾病的重要危险因素。叶酸、维生素B6、维生素B12缺乏时,可使体内血浆Hcy水平增加,因此保证叶酸、维生素B6、维生素B12的正常摄入是维持体内Hcy水平正常和降低某些肠道疾病发生风险的重要措施。由于IBD、结直肠息肉可能进展为结直肠癌,故应重视上述良性肠道疾病的筛查。当患者排便习惯有所改变时,可联合检测Hcy和癌胚抗原、糖类抗原19-9等肿瘤标志物,并尽早行结肠镜检查,以便早期发现结直肠癌。但Hcy在上述肠道疾病的诊断、治疗和病情监测中的确切临床价值,还需要进一步开展大规模的多中心临床前瞻性研究加以验证。