肝硬化中肌少症性肥胖的研究进展

赵晓宇 戴光荣 宗廷妮

肝硬化(liver cirrhosis,LC)是由多病因引起的慢性进行性肝脏结构和功能障碍,是造成全球肝脏相关死亡的首要因素。据统计,LC在全球造成超过132万例死亡,死亡人数占全球总死亡人数的2.4%[1]。LC常合并营养不良,肌少症是营养不良的重要表现之一,常表现为骨骼肌质量和/或力量的损失,以及皮下和内脏脂肪量的减少。相关研究表明,肌少症与LC患者的死亡风险较高且独立相关,且可用于预测LC相关并发症和预后[2]。随着NAFLD的增加与全球肥胖症的流行,越来越多的LC患者表现为超重/肥胖,因此患者可能表现为SO。SO是肌少症和肥胖症的共存,目前,围绕LC患者肌少症、肥胖症或因此导致的SO的诊断标准几乎没有形成共识。横断面影像学虽然是最准确的诊断技术,但在临床实践中常规使用具有实际局限性。

一、肌少症性肥胖定义

鲍姆加特纳首先将肌少症性肥胖定义为肌少症和肥胖症的共存,通过双能X射线吸收法(dual energy X-ray absorptiometry,DEXA)测量,描述了肥胖与肌肉减少之间,以及与体力活动下降和能量消耗减少相关的相互作用[3]。SO是以肌肉质量、肌肉力量和身体功能下降为主要特征的肥胖。在一般人群中,与对照组相比,SO与代谢性和心血管疾病(血脂异常、高血糖、胰岛素抵抗、高血压)、肝功能障碍、行动障碍、虚弱和全因死亡风险增加24%有关[4,5]。SO缺少共同指南定义,常用的诊断方法为骨骼肌指数[通过计算机断层扫描(CT,L3水平)测量的高度校正骨骼肌质量(skeletal muscle mass,SMM)和BMI(>25或30)的联合评估]。若LC合并肥胖,在没有横断面影像学检查的情况下,建议针对腹水进行校正的BMI在临床实践中最实用,并且与非肝硬化文献最一致[6]。

二、肝硬化患者肌少症性肥胖的病理生理学

SO在LC中的发病机制是多因素的,包括胰岛素抵抗、炎症细胞因子增加、激素紊乱和体力活动下降等。这些影响因素存在潜在的相互作用,如肌少症可减少体力活动,导致能量消耗损失和肥胖风险增加;同样的内脏脂肪的增加会诱发炎症,从而导致肌少症的发生。在LC患者中,肌少症-胰岛素抵抗-炎症-氧化应激-肥胖之间建立的恶性循环,使肥胖与肌少症相互影响,这使患者很容易陷入SO。

(一)胰岛素抵抗 胰岛素具有促进合成代谢和抑制营养素分解代谢的代谢作用。骨骼肌占成年人瘦体重的40%～50%,由于骨骼肌是胰岛素的靶器官,占全身胰岛素刺激葡萄糖处理的大部分,因此肌肉质量是葡萄糖和能量稳态的重要因素。SMM丢失是胰岛素抵抗的原因之一,肌少症会减少可用的胰岛素反应性骨骼肌的质量,从而促进胰岛素抵抗、肥胖和代谢综合征的发生[7]。

(二)炎症细胞因子增加 研究表明,泛素-蛋白酶体途径(UPP)可增加肌肉自噬,其通过炎症细胞因子水平的增加而上调。而LC是一种已知的促炎性疾病,并且部分炎症介质驱动的静息能量消耗增加,使蛋白质消耗增加,导致肌少症的发生[8]。脂肪量增加与脂肪细胞肥大也可诱发慢性全身性炎症状态,其特征是脂联素降低和C反应蛋白、瘦素、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等水平升高。脂联素具有改善全身胰岛素敏感性的能力,脂联素在LC中起到抗纤维化和抗炎作用,肥胖诱导的脂联素抑制导致肌肉组织持续性慢性炎症,一项横断面研究表明脂联素水平与LC患者肌少症独立相关[9]。

(三)激素紊乱 肌肉生长抑制素具有抑制骨骼肌蛋白质合成的作用。肌肉生长抑制素水平升高与肥胖和胰岛素抵抗均相关。在LC患者中,由于肝功能不全和门体分流,血清氨浓度趋于增加。研究表明,肌肉生长抑制素可以通过人类骨骼肌中的高氨血症使转录上调,导致骨骼肌中肌肉生长抑制素表达增加,并且证实与LC患者的不良临床结局相关[10]。

三、肝硬化患者肌少症性肥胖的预后

有研究表明SO既是NAFLD的独立危险因素,也是其进展到更晚期阶段和LC的标志[11]。Montano-Loza等研究表明,与对照组相比,SO患者的生存率明显较低,并且与LC患者的死亡明显相关[12]。研究报告称,在接受肝切除术的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者中,术前SO是HCC切除术后死亡和HCC复发的独立危险因素[13]。另一项LC患者接受肝移植评估的研究表明,非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)型LC与SO显著相关,NASH型LC患者进展为SO的概率增加了6倍[14]。

四、肝硬化患者肌少症性肥胖干预

(一)营养干预 LC患者因腹水、门脉高压引起的胃肠动力受损、食欲下降等,都可导致蛋白质摄入不足。由于肝脏储存、合成和动员碳水化合物储存的能力降低,LC患者仅禁食6～10 小时相当于健康人的2～3天,LC患者应避免禁食超过6小时。最近的一项meta分析报道,LC患者在深夜吃零食(如富含支链氨基酸)以改善LC患者的肝功能储备,这是一种有效的干预措施,可逆转合成代谢抵抗和肌少症[15]。但是,针对SO型LC患者的营养管理建议很少。对于SO型LC患者,应遵循LC患者的一般营养管理方案,这些患者营养管理的目标是增加骨骼肌质量和肌肉力量。肥胖患者饮食限制导致的体重减轻主要是脂肪量减少(约占体重减轻的3/4),而肌肉质量减轻约占体重减轻的1/4,在饮食限制期间也可能发生肌肉质量流失。LC患者对禁食的耐受性差。因此,在这组患者中,建议避免积极的能量限制(<1000 kcal/d),并使用基于BMI=25的理想干体重,对能量摄入进行分层,推荐的能量摄入目标为20～40 kcal/(kg·d)[16]。

(二)运动干预 运动作为预防或治疗肥胖症的策略经常在文献中报道,美国肝病研究学会(AASLD)对NAFLD患者的实践指导建议,每周至少进行150分钟的中等强度运动[17]。阻力训练已被证明会影响SO患者的身体成分和身体功能,并可用于预防肌肉质量损失和SO老年人的身体问题[18]。抗阻和有氧运动的结合可有效改善体重减轻和瘦体重增加等SO生物标志[19]。然而运动也会增加肌肉氨的产生和门静脉压力,这两者都可能对LC患者产生不利影响。但有研究显示在进行超过14周的锻炼计划后,门静脉压力反而降低。除了这种益处之外,生活质量、肌肉质量、心肺功能和营养状况等代谢状况也得以改善[20]。然而,目前尚无针对SO型LC患者的运动建议。对于全身状况较差的 LC 患者,如Child-Pugh B级或C级,一般运动能力下降,在给予运动干预的同时,应当仔细考虑跌倒的风险。

(三)药物干预

1.支链氨基酸补充剂:有研究提出降氨治疗可使血液和骨骼肌氨显著降低、瘦体重增加、握力提高、骨骼肌质量和直径增加,以及治疗的2型纤维增加[21]。支链氨基酸补充剂已被证明可以预防脂肪分解和蛋白质水解,并改善氮平衡、肌肉质量、营养状况。

2.肌肉生长抑制素抑制剂:肌肉生长抑制素具有多种生理作用,如能促进肌肉肥胖,包括肌肉质量下降、体脂增加和骨骼肌胰岛素抵抗,并产生恶性循环[22]。而肌肉生长抑制素抑制剂可以直接抑制肌肉损失。肌肉生长抑制素抑制剂可减少肌肉生长抑制素在有氧运动和阻力运动中的表达[23]。建议考虑并进一步研究肌肉生长抑制素抑制剂作为改善SO的潜在候选药物。

3.白藜芦醇:白藜芦醇是一种天然多酚,存在于许多植物中,具有广泛的健康益处,包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤和抗肥胖特性。一项关于白藜芦醇对老年大鼠高脂肪饮食诱导的SO的研究表明,白藜芦醇可防止肌肉损失和肌纤维大小的减小,提高了握力,并消除了过多的脂肪堆积[24]。因此,白藜芦醇在预防和治疗SO可能有潜在的用途。

4.人参浆果提取物:最近一项对小鼠的研究指出人参浆果提取物(ginseng berry aqueous extract,GBE)显著降低了食物效率比、血清脂质、胰岛素水平、脂肪组织重量和脂肪细胞大小,增加了握力、肌肉质量和肌纤维横截面积,并抑制了肌肉组织中炎症细胞因子的产生。GBE减轻了肥胖和肌少症[25]。因此,GBE是预防或治疗SO的潜在药物。

5.睾酮:对于肌少症,最接近临床实践中使用的是睾酮补充剂,在一项男性LC和低血清睾酮患者中肌内注射睾酮的1年临床对照试验表明,睾酮治疗可安全地增加肌肉质量、骨量和血红蛋白,并减少脂肪量和糖化血红蛋白。这是LC中肌少症的第一个循证疗法[26]。另外一项随机单盲对照试验显示,补充β-羟基-β-甲基丁酸盐可促进代偿性LC患者肌肉性能的改善[27]。

(三)减肥手术 对于许多患有严重肥胖症的人来说,仅通过改变生活方式来持续减肥仍然很困难,因此减肥手术(metabolic and bariatric surgery,MBS)变得越来越普遍。最近的一项针对LC减肥手术安全性的荟萃分析显示,在肥胖和LC患者中,MBS患者术中和肝脏相关病死率总体较低,术后并发症和肝脏相关并发症的总体水平高于非LC患者,袖状胃切除术显示术后并发症低于Roux-en-Y胃旁路术[28]。已有研究表明,减肥手术对无明显门静脉高压的代偿性LC患者是安全有效的,但并发症发病率较高。在等待肝移植和/或严重门静脉高压患者中,发病率和病死率明显较高[29]。美国胃肠病学协会 (AGA) 发布的关于LC患者MBS的临床实践指南,建议在选定的代偿性LC患者中可以考虑 MBS,但只有在仔细评估和管理肝外合并症及评估门静脉高压后才能进行。LC患者的最佳减肥外科手术为腹腔镜袖状胃切除术。最佳时机由肝病的分期决定。在失代偿性肝病中,目前唯一可接受的选择是与肝移植同时或之后进行减肥手术[30]。

五、小结

SO的发病机制尚未完全清晰,目前缺乏对SO型LC患者的统一定义和既定干预措施。SO的病死率高于单纯肌少症或肥胖症,近年来肥胖的LC患者一直在增加。在LC患者中,肌少症、肥胖和生态失调之间存在潜在的相互作用。SO可能是LC的预后不良因素,但在LC患者中,应谨慎对待肌少症进展的风险并减轻体重。应使用适当的评估工具监测建议减肥的患者是否改变身体成分和肌肉力量/表现的变化。对于全身状况不佳的 LC患者,给予运动干预的同时应考虑跌倒等不良事件的风险。目前还没有批准用于SO的药物治疗,也缺乏针对 SO型LC患者的药物治疗评估数据。其管理的基石是减肥和足够的蛋白质摄入与运动相结合,这种联合治疗即使在没有肌肉质量增加的情况下也对身体功能有益。本文综述了LC与SO在病理和临床上的关系及干预措施,为SO型LC患者的管理提供了一个框架。另外,临床试验是必要的,以获得证据来支持SO型LC患者的营养、运动和药物治疗。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。