离子液体在尼泊金酯合成中的应用研究进展

王英磊 李文欢 薛超辉 李杰 杜朝军 史政海

摘要：尼泊金酯是一种发展前景广阔的防腐剂和抑菌剂。离子液体是绿色化学研究的一个重要方向。离子液体在尼泊金酯合成中的应用符合绿色化学的发展理念，为精细化学品的绿色合成提供了重要指导。文章综述了近年来酸性离子液体、中性离子液体、杂多酸离子液体、固载化离子液体在尼泊金酯合成中的应用，并展望了今后的研究重点和发展方向。

关键词：离子液体；尼泊金酯；绿色化学；研究进展

中图分类号：TS201.2      文献标志码：A     文章编号：1000-9973（2023）12-0213-04

Research Progress on Application of Ionic Liquids in Synthesis

of Nipagin Esters

WANG Ying-lei1， LI Wen-huan1， XUE Chao-hui2， LI Jie2， DU Chao-jun1， SHI Zheng-hai1

（1.School of Biological and Chemical Engineering， Nanyang Institute of Technology，

Nanyang 473004， China; 2.School of Zhang Zhongjing Health Care and Food，

Nanyang Institute of Technology， Nanyang 473004， China）

Abstract： Nipagin ester is a kind of preservative and bacteriostatic agent with broad development prospect. Ionic liquid is an important research direction of green chemistry. The application of ionic liquids in the synthesis of nipagin esters meets the development concept of green chemistry， and provides important guidance for the green synthesis of fine chemicals. In this paper， the application of acid ionic liquid， neutral ionic liquid， heteropoly acid ionic liquid and immobilized ionic liquid in the synthesis of nipagin esters in recent years is reviewed， and the  future research focus and development direction are prospected.

Key words： ionic liquid; nipagin esters; green chemistry; research progress

尼泊金酯（化學名称为对羟基苯甲酸酯）是一种重要的精细化工产品，也是目前用途最广、用量最大、应用频率最高的一类防腐剂，在食品、化妆品、医药、饲料以及各种工业防腐领域应用广泛。随着人民生活水平的不断改善，广大消费者格外关注食品、药品及化妆品等生活消费品的质量安全。由于具有高效、低毒、广谱、易配伍等优势，尼泊金酯已成为一种发展前景广阔的防腐剂和抑菌剂[1]。

尼泊金酯的传统合成方法是以尼泊金酸（即对羟基苯甲酸）和不同的醇作为原料，以浓硫酸作为催化剂，通过酯化反应制得。尽管该方法成本低廉、工艺成熟，但是存在副反应多、设备腐蚀严重、硫酸不能回收使用、废酸排放污染环境、产物色泽深和纯化复杂等缺点，已不能适应绿色化工和清洁生产的发展要求。近年来，在广大科研工作者的持续努力下，许多新型催化剂已被相继应用于各种尼泊金酯的合成，如膨润土[2]、维生素C[3]、PW12/SBA-15[4]等。虽然这些合成方法各有其优势，但依然或多或少存在后处理繁琐、催化剂回收困难等缺点。因此，研究与发展合成尼泊金酯的新型绿色、高效催化剂一直是食品与化工领域的研究热点。

离子液体是伴随着绿色化学概念的提出而发展起来的一种新型反应介质和催化剂。由于具有稳定性优良、分离和回收使用简便等优势，离子液体在食品、化工、材料等领域应用广泛[5]。离子液体最引人关注的亮点之一是通过阳离子和阴离子的结构调整，可设计和制备出满足不同需求的功能化离子液体。离子液体的种类繁多，根据不同的分类标准，可将其分为不同的类别。其中，一种重要的分类方法是根据离子液体的酸碱性将其分为酸性离子液体、中性离子液体和碱性离子液体。同时，近年来又新发展了杂多酸离子液体、固载化离子液体等。本文详细介绍了近年来各种离子液体在尼泊金酯合成中的应用研究进展。

1 酸性离子液体

酸性离子液体包括Lewis酸性离子液体、Brnsted酸性离子液体以及Brnsted-Lewis酸性离子液体。Brnsted酸性离子液体还可进一步细分为阳离子上带酸性氢的质子酸性离子液体，如N-甲基咪唑四氟硼酸盐（[Hmim][BF4]）等；阴离子上带酸性氢的质子酸性离子液体，如1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐（[Bmim][HSO4]）等；阳离子和阴离子上均带酸性氢的质子酸性离子液体，如N-甲基咪唑硫酸氢盐（[Hmim][HSO4]）等；官能团上带酸性氢的Brnsted酸性离子液体，如氯化1-甲基-3-（3-磺酸基丙基）咪唑盐（[SO3H-Pmim][Cl]）等；官能团和阴离子（或阳离子）上均带酸性氢的Brnsted酸性离子液体，如1-甲基-3-（3-磺酸基丙基）咪唑硫酸氢盐（[SO3H-Pmim][HSO4]）等[6]。

1.1 阳离子上带酸性氢的质子酸性离子液体

2010年，未本美等[7]制备了离子液体N-甲基咪唑盐酸盐（[Hmim]Cl），并将其作为催化剂应用于3种尼泊金酯的合成。以尼泊金乙酯为例，通过不同工艺条件的优化，获得了反应的最佳条件：反应物醇酸比为2∶1，离子液体用量为3 mL，反应时间为2.5 h。在此条件下，加热回流反应，尼泊金乙酯、尼泊金正丙酯、尼泊金正丁酯的产率分别可达82.4%、82.1%和82.5%。离子液体可循环使用5次，尼泊金乙酯的产率仍可达77.3%。该方法所用离子液体的制备简单，为尼泊金酯的绿色合成提供了一种新思路。

2011年，尹大伟等[8]采用离子液体N-甲基咪唑四氟硼酸盐（[Hmim]BF4）作为催化剂，合成了尼泊金甲酯。通过正交试验，确定了反应的最佳条件：原料酸醇比为1∶4，离子液体用量为1.5 mL，反应温度为回流温度，反应时间为4 h。在此条件下，尼泊金甲酯的產率可达88.9%。离子液体可重复使用5次，目标产物的产率仍可达87.0%。该方法的反应条件温和，无废酸产生，符合绿色化学的发展要求，具有较好的工业应用前景。

2013年，尹大伟等[9]使用离子液体[Hmim]BF4作为催化剂，合成了尼泊金甲酯。通过响应曲面法，获得了反应的最佳条件：反应物醇酸比为3.25∶1，离子液体用量为1.4 mL，反应温度为45 ℃，反应时间为4 h。在此条件下，尼泊金甲酯的产率可达90.64%。该方法的反应条件温和，对设备没有腐蚀，降低了环境污染，对清洁生产有重要意义。

2014年，刘玉婷等[10]利用离子液体[Hmim]BF4作为催化剂，合成了尼泊金十二醇酯。利用正交试验，筛选了反应的最佳条件：原料酸醇比为1∶1.1，离子液体用量为尼泊金酸质量的8倍，反应温度为80 ℃，反应时间为4 h。在此条件下，尼泊金十二醇酯的产率可达95.3%。离子液体可循环使用5次，目标产物的产率仍可达92.7%。该方法所用离子液体的制备简单，是一种具有工业应用前景的酯化反应催化剂。

2020年，尹大伟等[11]制备了N-丁基苯并咪唑脯氨酸离子液体，并将其作为催化剂应用于尼泊金甲酯的合成。通过正交试验，确定了最佳的反应条件：原料酸醇比为1∶3，离子液体用量为尼泊金酸物质的量的10%，反应温度为回流温度，反应时间为4 h。在此条件下，尼泊金甲酯的产率可达88%以上。离子液体可以循环使用5次，目标产物的产率仍可达83.2%。该方法使用毒性较低、可生物降解的氨基酸作离子液体的阴离子，为尼泊金甲酯的绿色合成开拓了一个新方向。

2021年，尹大伟等[12]利用N-丁基苯并咪唑脯氨酸离子液体作为催化剂，合成了尼泊金十二醇酯。通过正交试验，获得了最佳的反应条件：反应物酸醇比为1∶1.1，离子液体用量为尼泊金酸物质的量的10%，反应温度为100 ℃，反应时间为6 h。在此条件下，以甲苯为溶剂进行反应，尼泊金十二醇酯的产率可达87%以上。离子液体可以重复使用5次，目标产物的产率仍可达86.0%。该方法为尼泊金十二醇酯的合成提供了一种绿色、环保、高效、低成本的新方法，并为其工业化生产提供了理论依据。但美中不足的是，此方法使用毒性较大的甲苯作溶剂。

1.2 阳离子和阴离子上均带酸性氢的质子酸性离子液体

2008年，谭丰等[13]制备了离子液体N-甲基咪唑硫酸氢盐（[Hmim]HSO4），并将其作为催化剂应用于对羟基苯甲酸乙酯的合成。通过不同工艺条件的优化，确定了最佳的反应条件：原料酸醇比为1∶1.5，离子液体用量为3 mL，反应时间为2.5 h。在此条件下，于110 ℃回流反应，对羟基苯甲酸乙酯的产率可达81.5%。离子液体可重复使用5次，目标产物的产率仍可达73.8%。该方法所用离子液体的制备简单、稳定性强、对设备的腐蚀性较小，具有一定的工业化应用前景。

2013年，黄艳仙等[14]制备了离子液体[Hmim]HSO4，并将其作为催化剂应用于尼泊金丙酯的合成。通过不同工艺条件的优化，获得了最佳的反应条件：反应物酸醇比为1∶3，离子液体用量为反应物总质量的4%，反应温度为90 ℃，反应时间为3 h。在此条件下，尼泊金丙酯的收率可达91.8%。离子液体重复使用5次后，目标产物的产率仍可达87.7%。该方法以丙醇自身作反应溶剂及带水剂，具有酯化产率高、对设备的腐蚀性较小等优点，符合绿色化学的发展方向。

2014年，白雪等[15]制备了离子液体[Hmim]HSO4，并将其作为催化剂应用于对羟基苯甲酸丁酯的合成。通过正交试验，确定了反应的最佳条件：反应物酸醇比为1∶3，离子液体用量为1 mL，反应时间为3 h。在此条件下，于130 ℃回流反应，对羟基苯甲酸丁酯的收率可达到90%。值得注意的是，作者没有报道[Hmim]HSO4在对羟基苯甲酸丁酯合成中的重复使用情况。

2021年，刘玉婷等[16]制备了8种苯并咪唑型离子液体，并以N-苄基苯并咪唑硫酸氢盐作为催化剂，合成了尼泊金甲酯。通过正交试验，筛选了最佳的反应条件：原料酸醇比为1∶3，离子液体用量为尼泊金酸物质的量的15%，反应温度为回流温度，反应时间为6 h。在此条件下，尼泊金甲酯的产率可达86%以上。离子液体可循环使用5次，目标产物的产率仍可达85.9%。该方法提供了一种高效、绿色、低成本的尼泊金甲酯合成新方法。

1.3 官能团和阴离子（或阳离子）上均带酸性氢的Brnsted酸性离子液体

2011年，Wang等[17]制备了6种离子液体（[HSO3-pMIM]HSO4、[HSO3-pMIM]pTSA、[HSO3-pPy]HSO4、[HSO3-pPy]pTSA、[HSO3-pTEA]HSO4、[HSO3-pTEA]pTSA），并将其作为催化剂应用于4种尼泊金酯的合成。通过不同工艺条件的优化，分别确定了各种尼泊金酯合成的较佳反应条件。在各自的较佳反应条件下，以[HSO3-pMIM]HSO4作为催化剂，尼泊金乙酯、尼泊金丁酯、尼泊金辛酯、尼泊金十二酯的收率分别可达93.7%、92.7%、94.6%和94.8%。该方法所用离子液体具有优良的催化活性和重复使用性，所得酯化产物颜色浅、纯度高、收率高，具有一定的应用发展前景。

2011年，谢辉等[18]采用离子液体[C3SO3Hmim]HSO4、[C4SO3Hmim]HSO4和[C3SO3Hnhm]HSO4作为催化剂，合成了对羟基苯甲酸乙酯。通过不同工艺条件的优化，获得了最佳的反应条件：以[C3SO3Hnhm]HSO4作为催化剂，离子液体用量为3 mL，原料酸醇比为1∶4，反应温度为90 ℃，反应时间为4 h。在此条件下，对羟基苯甲酸乙酯产率最高达78.31%。离子液体可以稳定地重复使用3次，目标产物的产率仍可达77.31%。该方法的产物分离简单，为对羟基苯甲酸乙酯的绿色合成提供了一种新方法。

2014年，庄凰龙等[19]利用离子液体1-（4-磺酸基）丁基-3-甲基咪唑磺酸盐（[BSmim]HSO4）作为催化剂，合成了尼泊金乙酯。通过不同工艺条件的优化，筛选了最佳的反应条件：反应物醇酸比为2.5∶1，离子液体用量为3 mL，反应温度为回流温度，反应时间为2.5 h。在此条件下，尼泊金乙酯的产率可达85.6%。离子液体经5次循环使用，目标产物的产率仍可达80%以上。该方法具有反应时间较短、酯化产率较高等优点，具有一定的工业应用潜力。

2020年，唐利平[20]制备了离子液体1-（3-磺酸基丙基）吡啶硫酸氢盐（[HSO3-pPy]HSO4），并将其作为催化剂应用于对羟基苯甲酸丁酯的合成。通过不同工艺条件的优化，获得了最佳的反应条件：反应物醇酸比为4∶1，离子液体用量为反应物总质量的5%，反应温度为120 ℃，反应时间为3.5 h。在此条件下，对羟基苯甲酸丁酯收率最高可达94.3%。离子液体连续使用6次后，目标产物收率依然可达89.2%。该方法的酯化产物收率高，为对羟基苯甲酸丁酯的绿色合成提供了一种新方法。

2 中性离子液体

2008年，王玉灿等[21]报道了离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽（[Bmim][BF4]）中杂多酸H5PMo10V2O40催化合成对羟基苯甲酸丁酯。通过不同工艺条件的优化，确定了最佳的反应条件：反应物酸醇比为1∶3，催化剂钼钒磷杂多酸用量为尼泊金酸物质的量的4%，反应时间为3.0 h。在此条件下，加入溶剂二甲苯和[Bmim][BF4]，于110 ℃加热回流反应，进行了10次平行试验，所得对羟基苯甲酸丁酯的产率为96.8%～98.5%。但美中不足的是，该方法使用毒性较大的二甲苯作溶剂。

2011年，谢辉等[22]选择4种离子液体（[Bmim]BF4、[Bmim]PF6、[Bmim]Br、[Bmim]Cl）作为催化剂，合成了对羟基苯甲酸乙酯。通过不同工艺条件的优化，获得了最佳的反应条件：以[Bmim]BF4作为催化剂，离子液体用量为3 mL，原料酸醇比为1∶2.5，反应温度为80 ℃，反应时间为2.5 h。在此条件下，对羟基苯甲酸乙酯的产率最高可达79.7%。离子液体可以稳定重复使用5次，目标产物的产率仍可达74.6%。该方法的反应条件温和，产物分离简单，不腐蚀仪器设备，减少了环境污染，符合清洁生产的发展理念。

2020年，刘玉婷等[23]制备了离子液体[Bmim]BF4，并将其作为催化剂应用于尼泊金甲酯的合成。采用正交试验，筛选了最佳的反应条件：反应物醇酸比为8∶1，离子液体用量为5 mL，反应温度为70 ℃，反应时间为4 h。在此条件下，尼泊金甲酯的产率可达86.1%。离子液体重复使用6次后，目标产物的产率仍可达80.6%。该方法的反应条件温和，无废酸生成，减少了对设备的腐蚀，具有较好的应用前景，更适合于工业生产。

3 杂多酸离子液体

杂多酸离子液体是由有机阳离子与杂多酸阴离子组成的一种新型离子液体，兼具杂多酸和离子液体的优势，以其独特的“假液相”性、高活性和高热稳定性受到科学家的青睐。

2011年，丁祥祥等[24]制备了3种杂多酸离子液体（[PSMIM]3PMo12O40、[PSMIM]3PW12O40、[PSMIM]3 SiW12O40），并将其作为催化剂应用于6种尼泊金酯的合成。以尼泊金乙酯为例，通过不同工艺条件的优化，获得了最佳的反应条件：以[PSMIM]3PMo12O40作为催化剂，原料醇酸比为3∶1，催化剂用量为尼泊金酸物质的量的3%，反应温度为120 ℃，反应时间为8 h。在此条件下，尼泊金甲酯的收率可达97.6%，尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯的收率均可达80%以上，而尼泊金正戊酯和尼泊金异戊酯的收率仅为65.5%和36.4%。杂多酸离子液体重复使用6次，尼泊金乙酯的收率无明显变化。该方法可实现反应控制相转移催化反应，催化体系高效、环保、操作简单，是一种可重复进行的绿色合成新工艺。

4 固载化离子液体

随着科学研究的持续深入，离子液体的一些局限性也逐渐显现，如制备成本高，导致价格昂贵；黏度较大，影响传质效率等。固载化离子液体是通过物理吸附或化学键合的方法将离子液体固载到无机多孔材料或有机高分子材料上，从而将离子液体的特性转移到多相固体催化剂上，不仅能提高离子液体的催化活性和选择性，而且可以降低离子液体用量，便于回收再利用，为离子液体的工业化应用开辟了新方向和新领域[25]。

2013年，汤小芳等[26]制备了硅胶固载离子液体1-磺酸丙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐（[HSO3-Pmim]HSO4/SiO2），并将其作为催化剂应用于对羟基苯甲酸乙酯的合成。通过不同工艺条件的优化，获得了较佳的反应条件：反应物醇酸比为3.5∶1，催化剂用量为尼泊金酸物质的量的4%，反应温度为95 ℃，回流反应时间为3 h。在此条件下，以环己烷作带水剂进行反应，对羟基苯甲酸乙酯的产率可达到92%以上。硅胶固载离子液体重复使用5次，目标产物的产率仍可达88.4%。该方法的优点是催化剂用量较少，酯化产率较高，不产生污染，不腐蚀设备。但美中不足的是，此方法使用毒性较大的环己烷作带水剂。

5 结论

综上所述，各种离子液体在尼泊金酯的合成中均表现出较大优势，如后处理简便、可回收使用等，大多数都符合绿色化学的发展理念。虽然离子液体在尼泊金酯合成中的应用已经取得一定的成果，但是还有许多问题需要进一步的深入研究：离子液体长期使用的稳定性和安全性仍受质疑，固载化离子液体的催化活性和稳定性仍需提高，离子液体的工业化应用还需进行放大实验以及关键技术突破。探索与发展适宜于工业化生产尼泊金酯的廉价、无毒或低毒、可降解的环境友好型离子液体，并将其拓展到更多精细化学品的绿色合成，仍然是未来科研工作者的研究重点。

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收稿日期：2023-06-24

基金项目：南阳市基础与前沿技术研究计划项目（JCQY007）；南阳理工学院交叉科学研究项目（520063）

作者简介：王英磊（1986－），男，副教授，博士，研究方向：精细化学品的绿色合成。