器官移植受者新型冠状病毒感染诊治的研究进展

赖彦华, 李甲志, 杨建荣

自2019年12月以来,新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)在全球范围内流行。我国器官移植数量(约2万例/年)自2017年起位居世界第二,然而器官移植受者(solid organ transplant recipients,SOTR)因长期处于免疫抑制状态,是重型/危重型COVID-19的高危人群,且肺炎、相关并发症发生率及重症率、病死率高于普通人群[1]。我国疫情防控新政策实行《关于进一步优化落实新冠肺炎疫情防控措施的通知》(“新十条”)以及将COVID-19纳入传染病“乙类乙管”后,SOTR的疫情防控面临新的挑战。现就SOTR感染者的流行病学、临床特点、防治措施方面作一综述。

1 流行病学特点

新型冠状病毒(简称新冠病毒)为有包膜的单股正链RNA的β属冠状病毒,直径60～140 nm,共包含4种结构蛋白(刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白、核壳蛋白)[2]。世界卫生组织数据显示,截至2023年1月新冠病毒已在全球造成确诊病例数超6.64亿例,累计死亡病例数超670万例。而且,新冠病毒在流行和传播中通过频繁突变和重组,改变其生物学特性,如增强传播力和免疫逃逸能力,降低变异株之间的交叉保护能力,衍生出阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔和奥密克戎等变异株[3]。奥密克戎变异株于2021年11月在南非首次被发现,具有比其他变异株更强的传播力和免疫逃逸能力,成为全球主要流行株[4-5]。此外,2022年10月以来免疫逃逸能力和传播力更强的BF.7、BQ.1和BQ.1.1等亚分支及重组变异株XBB在部分国家和地区已经取代奥密克戎变异株BA.5.2成为优势流行株[6]。法国的研究数据显示,奥密克戎不同变异株(BA.1/BA.1.1与BA.2)病死率无明显差异,重症感染者病死率与德尔塔相比无明显异常,但奥密克戎变异株感染者年龄更大及合并症更多,部分患者预后可能更差[7]。我国奥密克戎变异株疫情于2022年1月起集中暴发始于天津,重症率和重症病死率分别约为0.5%和0.09%[8-9]。我国鉴于奥密克戎变异株低毒力和低肺炎致病率等特点重新调整疫情防控政策,于2022年12月将“新型冠状病毒肺炎”更名为“新型冠状病毒感染”,2023年1月将COVID-19纳入传染病“乙类乙管”。

2 SOTR感染者的临床特点

2.1临床表现 根据我国《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》[10],具有以下1种或以上病原学、血清学检查结果可确诊为COVID-19:新冠病毒核酸或抗原检测阳性;新冠病毒分离、培养阳性;恢复期新冠病毒特异性IgG抗体水平为急性期4倍或以上升高。以新冠病毒核酸检测阳性为确诊的首要标准,同时根据感染者病情分为无症状、轻型、中型、重型以及危重型。此外,COVID-19也要注意鉴别于流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎支原体等其他已知病原体引起的呼吸道感染或血管炎、皮肌炎和机化性肺炎等非感染性疾病引起的肺炎。SOTR感染者临床症状类似普通人群,潜伏期大部分在3～7 d,临床症状包括呼吸困难、咳嗽、咽痛、发热、乏力、肌痛、头痛、恶心、呕吐等多个系统表现,但更容易出现呼吸困难等呼吸道症状[11-12]。肺部影像表现早期为肺野外带的单发或多发灶状磨玻璃影,进展后双肺病灶增多、扩大,形成融合性磨玻璃影伴实变以及“白肺”,但较少出现胸腔积液或心包积液;而肺外表现更多见于重型/危重型患者包括心血管并发症、神经系统并发症、急性肝肾损伤、眼结膜炎、血栓形成、炎症因子风暴以及免疫反应失衡[13]。此外,SOTR感染者对比普通人群临床表现存在以下特点:(1)术后2～6个月内是感染高危时期;(2)肺部感染可与临床表现不一致;(3)病情进展迅速,病毒核酸转阴耗时更长;(4)二次感染、肺炎发生率及致死率、耐药率更高;(5)更易出现器官功能障碍、免疫反应失调等并发症[14-16]。一项纳入210例SOTR感染者的回顾性研究发现,SOTR二次感染密度为9.4/10万人天,高于意大利研究数据的普通人群二次感染密度(1.0/10万人天)[17]。SOTR二次感染风险虽高于普通人群,但患者病情轻于初次感染,临床症状以上呼吸道表现为主[18]。

2.2临床预后 SOTR因长期服用免疫抑制药,是重型/危重型COVID-19的高危人群,重症率、死亡率及相关并发症发生率高于普通人群。一项纳入265 839例参与者的Meta分析发现,1 485例SOTR感染者重症监护室(intensive care unit,ICU)入住风险、死亡风险及病死率更高[19]。一项纳入肝、肾、胰腺、心、肺移植共478例SOTR的研究发现,患者感染新冠病毒后的总体病死率为18.7%,住院患者病死率为20.5%[20]。而另一项纳入肝、肾、胰腺、心、肺移植的病例对照研究发现,82例SOTR比1 625例对照病例存在更高的有创通气风险(34.2% vs 24.6%,OR=1.34)和病死率(31.7% vs 24.1%)[21]。法国一项纳入279例肾移植受者的研究发现,患者感染新冠病毒后住院率高达87%,ICU入住率为36%[22]。另有研究发现肾移植受者COVID-19病死率高达19%～50%,高于普通人群的1%～5%和70岁以上人群的8%～15%;肝移植受者COVID-19病死率达12%～19%;心脏移植受者COVID-19病死率达25%～33.3%[23-28]。SOTR感染者继发急性肾损伤、血栓、合并其他病原体感染等并发症发生率高于普通人群[29-30]。既往研究数据显示肝移植受者感染新冠病毒后33.22%继发急性肾损伤,5.75%继发血栓,11.6%继发细菌感染[31]。

3 SOTR感染者的防治措施

3.1预防措施

3.1.1 新冠病毒疫苗 新冠病毒疫苗联合药物治疗仍是目前全球疫情防控的主要手段。目前投入使用的新冠病毒疫苗主要有灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组亚单位疫苗和mRNA疫苗,而我国广泛投入使用的主要是前三种[32]。现有临床证据显示SOTR接种新冠病毒疫苗是安全的,不良反应类似普通人群,主要为发热、局部疼痛、疲劳、头痛,移植物排斥或功能障碍少见[33]。我国相关指南或专家意见建议SOTR优先接种新冠灭活疫苗。美国移植学会建议SOTR在移植前2周或者移植后12周可酌情安排接种新冠疫苗[34]。有研究建议SOTR移植6个月以上接种新冠疫苗更有利于产生中和抗体[35]。新冠病毒疫苗能让SOTR获得一定免疫保护,但抗体阳性率低于普通人群,与疫苗种类、接种针次、免疫状态和合并基础疾病等密切相关。美国一项纳入肝、肾、心、肺、胰腺移植共658例的前瞻性队列研究发现,移植受者接种2针疫苗后抗体阳性率为54%[36]。既往研究数据发现,80例肝移植受者接种2针BNT162b2后10～20 d内抗体阳性率(47.5%)和中和抗体滴度均低于对照组[37]。而另一项纳入161例肝移植受者的研究发现,接种第1剂mRNA疫苗21 d后的抗体阳性率为34%,接种第2针疫苗30 d后抗体阳性率升至81%[38]。另一项来自法国的研究发现,接种2针mRNA疫苗后免疫应答不佳的157例肾移植受者,在接种第3针28 d后的抗体阳性率(49.7%)和IgG滴度(中位数586 AU/ml)明显升高[39]。此外,有研究发现SOTR接种腺病毒载体疫苗后抗体阳性率低于mRNA疫苗[40]。SOTR接种新冠病毒疫苗后的体液免疫或T细胞应答虽比普通人群和透析患者明显降低,但经抗代谢治疗后的SOTR抗体阳性率增高[41-42]。

3.1.2 供体来源新冠病毒 新冠病毒主要经呼吸道飞沫、气溶胶和密切接触传播,至今尚未发现通过血液和移植(捐献器官)传播的直接证据。Schold等[43]的研究通过分析COVID-19捐献者147例供肝、555例供肾和62例供心移植受者资料,未发现增加COVID-19死亡的风险。Eichenberger等[44]分析COVID-19捐献者14例供心移植受者,发现所有受者术后均未检测出新冠病毒。另一项研究分析COVID-19捐献者115例供肾移植受者资料后发现,COVID-19捐献者和阴性捐献者供肾移植后,受者新冠病毒感染率和相关病死率等差异均无统计学意义[45]。但是,鉴于重型和危重型COVID-19患者可通过血管紧张素转换酶-2或感染后炎症反应风暴因子影响全身各个器官,我国相关专家共识建议:危重型感染者不适合实施器官捐献,中型及以下感染者、重型感染但核酸检测低病毒载量(Ct值≥30)者(移植等待者紧急情况可放宽至核酸检测Ct值<30)可实施肝脏、肾脏、心脏等非肺脏器官捐献;新冠病毒核酸检测阴性且无肺部影响表现者、移植等待者紧急情况可放宽至轻型感染者可实施肺脏器官捐献,中型及以上感染者不适合实施肺脏捐献[46]。

3.2治疗措施

3.2.1 口服小分子抗病毒药物 SOTR感染者根据我国COVID-19“乙类乙管”防控政策,已不再强制要求隔离,可自行居家自我隔离和监测,并保持良好的个人及环境卫生;治疗措施包括药物治疗联合调整免疫抑制方案[47]。目前全球有3 000多种研发中的抗新冠病毒的药物,主要集中在小分子药物、中和抗体和免疫调节剂,而主要靶点为RdRp和3CLpro的口服小分子药物是目前研发的热点[48]。我国目前推荐的口服小分子抗病毒药物有RdRp靶点药物莫诺拉韦、阿兹夫定、氢溴酸氘瑞米德韦,以及3CLpro靶点药物奈玛特韦/利托那韦、先诺特韦/利托那韦,尚无特别针对SOTR的药物。我国专家共识根据SOTR感染者特殊性,推荐应结合患者病程、病情及基础用药情况,尽早合理地选用抗新冠病毒药物,必要时可适当延长小分子药物抗病毒疗程或换用、联用其他不同作用机制的抗病毒药物治疗[46]。奈玛特韦/利托那韦、莫诺拉韦适用于发病5 d内轻、中型且伴有进展为重型高风险因素的成年患者,但P450酶3A4的抑制剂利托那韦会严重干扰钙调磷酸酶和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白免疫抑制剂浓度。莫诺拉韦是全球首款抗新冠病毒的口服小分子药物,能降低患者住院或死亡风险,虽抗病毒疗效弱于其他种类,却在SOTR患者中因不影响免疫抑制药物浓度而存在一定优势[49]。氢溴酸氘瑞米德韦和先诺特韦/利托那韦是国内今年新上市适用于轻、中型成年患者的口服小分子抗病毒药物,其中氢溴酸氘瑞米德韦不良事件发生率低于奈玛特韦/利托那韦(67.4% vs 77.3%),但这两种新药疗效仍需大量临床研究验证[50]。阿兹夫定是首个国产适用于中型成年患者的口服小分子抗病毒药物,在临床中显示较好抗病毒效果,是国内大部分移植中心推荐药物[51]。

3.2.2 综合对症治疗 SOTR感染者主要药物治疗方案除口服小分子抗病毒药物外,目前尚无足够的证据支持或反对患者使用中和抗体、康复期患者血浆、人免疫球蛋白、免疫治疗、抗凝、中医药、抗生素等对症综合措施,但现有部分数据提示SOTR感染者从这些综合措施中可能获益[10]。中和抗体药物如安巴韦单抗/罗米司韦单抗除能降低患者死亡率外,还具备作用机制明确、特异性和安全性高等优点,已成为抗新冠病毒药物突破口[46]。康复者恢复期血浆和新冠病毒人免疫球蛋白具有一定抗病毒疗效,但因易导致患者体内外源性抗体升高,并不建议SOTR患者积极使用[52]。

3.2.3 调整免疫抑制方案 调整免疫抑制方案是SOTR感染者的重要治疗措施,能明显改善SOTR感染者的预后。既往研究发现减少或停用霉酚酸类抑制剂有利于改善SOTR感染者重症率,他克莫司免疫抑制方案更有利于提高SOTR感染者的生存率[53-54]。我国专家共识建议,轻型SOTR感染者维持原免疫抑制方案,中型患者减少或停用霉酚酸类抑制剂并酌情调整钙调磷酸酶抑制剂或雷帕霉素靶蛋白抑制剂方案,重型或危重型患者停用所有非激素类免疫抑制剂[46]。

4 小结

在新冠疫情仍持续存在的背景下,SOTR因长期免疫抑制,且常合并高血压等慢性基础疾病,是重型/危重型COVID-19的高危人群,感染后肺炎、相关并发症发生率及重症率、病死率、二次感染率高于普通人群。采取疫苗接种联合药物治疗、免疫抑制方案调整仍是SOTR目前防治新冠病毒的主要措施。在无根除新冠病毒明确措施的前提下,提高疫苗免疫保护以及研发特异性高效抗新冠病毒药物仍是目前防治SOTR感染的研究热点。