阿托西班对接受体外受精-胚胎移植的高龄不孕患者子宫内环境及妊娠结局的影响

彭宪钗,谭书卓,陈红月,马 玲

(河北医科大学第二医院,河北 石家庄 050000)

随着20世纪70年代末全世界首例“试管婴儿”出生至今,体外受精-胚胎移植技术的发展已经经历了四十余年,在这项技术的日臻成熟的条件下,不孕患者的良性妊娠结局有了较大幅度的提升,但是部分患者仍存在多次接受优质胚胎移植术后不能够获得临床妊娠或者妊娠结局不良的现象[1-5]。临床学者相关研究表明:体外受精-胚胎移植最终能够获得成功的关键在于能否有优质的胚胎、较好的子宫内环境以及胚胎移植过程中的技术操作是否得当[3]。在对不孕患者进行胚胎移植操作过程中,移植导管进入体内可能会导致机体产生应激性子宫收缩,子宫内膜异常蠕动波频发,最终导致患者的子宫内膜容受性相对较差,着床结局不佳。阿托西班是产科常用的宫缩抑制剂,其属于特异性地结合缩宫素受体的药物,能够通过竞争性占用缩宫素在子宫肌层、胎膜上的结合位点,从而降低子宫肌层内钙离子水平,抑制细胞内质网钙离子的释放,阻断钙离子内流,最大限度降低缩宫素的功效[6-7],改善子宫内环境,在晚期先兆流产以及先兆早产的保胎治疗中发挥重要作用。目前关于阿托西班在辅助生殖领域中能够发挥多少功效临床上尚无统一标准和指南、共识。本研究探讨了阿托西班能否在胚胎移植过程中同样发挥稳定子宫内膜,为受精卵着床创造优质子宫内环境的作用,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①患者月经周期正常,并且能够正常排卵;②患者年龄35～40岁;③患者对本次研究涉及疗法表示理解,并且均为首次接受体外受精-胚胎移植技术操作;④患者精神正常,能够正确理解医生及技师的治疗和操作。

1.2排除标准 ①提供卵子或精子者任何一方目前处于泌尿系统感染急性期;②提供卵子或精子者任何一方存在吸烟、酗酒等不良嗜好;③患者存在不同程度的精神障碍或严重肝肾功能不全等疾病;④子宫内环境很差、不能实现正常生理功能者;⑤之前接受过体外受精-胚胎移植技术操作者。

1.3一般资料 选取2019年4月—2020年4月来河北医科大学第二医院生殖医学科就诊并且接受体外受精-胚胎移植的高龄不孕患者150例,患者均经过移植前宣教,按照患者就诊奇偶顺序分为试验组和对照组各75例。2组患者年龄、不孕年限分布、不孕原因分布情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。本研究符合《赫尔辛基宣言》及相关伦理要求。

表1 2组接受体外受精-胚胎移植的高龄不孕患者一般资料比较

1.4治疗方法 对照组患者于月经第2天开始控制性超促排卵,采用重组FSH(普丽康,德国默克公司)联合人绝经期促性腺激素HMG(达必佳,德国辉凌公司)促卵泡发育,当检测到卵泡平均直径≥14 mm或LH水平为10 IU/L时,每天皮下注射拮抗剂(思则凯,瑞士默克公司)0.25 mg。试验组患者使用同样的促排卵方案,同时于移植前30 min内静脉推注醋酸阿托西班注射液(海南中和药业股份有限公司,国药准字H20133112)6.75 mg/0.9 mL。

1.5观察指标 ①在入院时及移植后第3天对2组患者进行子宫彩色多普勒超声检测,记录子宫内膜厚度、子宫动脉搏动指数及子宫动脉阻力指数。②在胚胎移植前1 d和胚胎移植术后第3天对2组患者进行子宫彩色多普勒超声检测移植管内子宫内膜分泌物,使用酶联免疫吸附法检测血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白血病抑制因子(LIF)水平。③所有患者在胚胎移植后5～7 d使用采血方式检测绒毛膜促性腺激素(HCG)水平来判断受精卵着床情况。在移植后28 d行阴道B超检测,若见胚芽、孕囊、胎心表示临床妊娠,并对2组患者进行持续、规律随访,记录2组患者早期流产和异位妊娠发生率。

2 结 果

2.12组患者子宫内膜厚度、子宫动脉搏动及阻力指数比较 2组患者入院时子宫内膜厚度、子宫动脉搏动及阻力指数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。移植后第3天,试验组患者子宫内膜厚度明显高于对照组,子宫动脉阻力指数明显低于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组接受体外受精-胚胎移植的高龄不孕患者子宫内膜厚度、子宫动脉搏动及阻力指数比较

2.22组患者子宫内膜分泌物中VEGF、IL-1β及LIF水平比较 2组患者入院时子宫内膜分泌物中VEGF、IL-1β及LIF水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。移植后第3天,试验组患者VEGF、IL-1β及LIF水平均明显高于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组接受体外受精-胚胎移植的高龄不孕患者子宫内膜分泌物中VEGF、IL-1β及LIF水平比较

2.32组患者胚胎着床率、临床妊娠率、早期流产率和异位妊娠率比较 试验组患者的胚胎着床率、临床妊娠率略高于对照组,早期流产率和异位妊娠率略低于对照组,但组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 2组接受体外受精-胚胎移植的高龄不孕患者随访妊娠结局比较 例(%)

3 讨 论

近年来,随着人们生育年龄的后移以及社会、工作环境等压力较大,不孕不育的患者数量也逐年攀升。为了解决这一社会性难题,辅助生殖技术也在不断发展进步,且在治疗不孕不育的过程中发挥的重要作用也逐年突显。但是临床上观测到部分患者仍然需要经历多次治疗方可取得满意效果或者收获满意临床结局[8],反复实施胚胎移植过程不仅给患者经济、生理方面带来影响,还对患者的心理造成巨大负担,无形之中承担着巨大的社会压力。

胚胎移植是指将胚胎在体外进行培养,在一定成熟度情况下将胚胎送入女性宫腔中,使胚胎附着于子宫内膜上皮表面并且逐渐侵入、包埋在子宫内膜深层。胚胎移植成功率与子宫容受性、胚胎质量、子宫内环境、不良生活方式、情绪心理波动等均有关。其中子宫内膜容受性是影响胚胎移植成功与否的关键性因素,子宫的收缩行为影响着内膜容受性,适当的收缩行为有助于受精卵着床和胚胎发育,但是子宫的过度收缩/异常收缩则会导致异位妊娠或者胎盘植入失败,最终导致不良结局[9-10]。相关研究发现,在体外受精-胚胎移植日前后24 h内,患者子宫收缩频率明显加快,并且持续时间均有增加的现象;患者子宫除了收缩强度和收缩频率增加以外,子宫内膜蠕动波在胚胎移植日前后24 h内,波形出现的频率和波形也更加复杂;而未出现明显宫缩的患者,其临床妊娠成功比率明显优于出现明显宫缩患者[11]。此外,胚胎移植过程中对宫颈带来的刺激性操作也能够造成子宫兴奋性增高。综上研究可以得出结论:适度地抑制胚胎移植时期的宫缩可能是一项潜在能够获得良好妊娠结局的重要手段。近年来,有学者尝试使用孕酮、环氧和酶抑制剂等药物措施来缓解宫缩现象的发生,还有学者尝试使用软管在超声介导下实施胚胎移植,以减少因外界刺激造成的宫缩现象,但研究结局都不甚理想。阿托西班在辅助生殖助孕过程中虽然不是常规使用的药物,但是其在治疗先兆早产以及保胎、延长妊娠时间方面的疗效已经得到广泛认可[12-14]。阿托西班因其特异性抑制宫缩功能,在辅助生殖过程,尤其是在胚胎移植过程中的应用越来越得到临床医师的青睐。

VEGF又称血管通透因子,广泛分布于心脏、肝脏、脾脏以及脑组织和细胞中。LIF在单核细胞、神经胶质细胞、骨髓基质细胞、胚胎干细胞以及胸腺上皮细胞中均有表达,其具有多种生物学功能,最主要的是能够维持胚胎干细胞未分化状态,其缺乏是导致早期妊娠失败的主要原因[15]。本研究结果显示,试验组VEGF、IL-1β、LIF水平明显高于对照组,提示阿托西班能够通过促进子宫内膜毛细血管生长,增加血管通透性,进而为受精卵着床创造良好子宫内环境,且能够促使机体发挥局部免疫调节机制和提高LIF水平而维持胚胎干细胞未分化状态,最终产生良好的妊娠结局。

子宫是胎儿生长发育的场所,而子宫内膜则为受精卵着床、发育提供了宝贵培养基,子宫动脉和其分支为胚胎发育提供血液和养分供给。如果子宫动脉血供异常或者动脉阻力过大都会对胎儿发育造成影响。在临床上医师通常通过检测子宫动脉血液动力学指标变化来评估子宫内膜容受性是否良好。子宫动脉的搏动指数和阻力指数越低,说明子宫的血液供应和灌注情况越好,受精卵种植和胚胎着床率也就越高;搏动指数和阻力指数越高,越易发生胎儿停育、胎儿发育迟缓甚至死胎等严重不良事件。临床对存在子宫动脉搏动指数和阻力指数过高孕妇一般给予阿司匹林口服或者肝素钠注射,但是上述两种药物不提倡在孕晚期应用,否则会导致子宫松弛而致使胎儿娩出困难。阿托西班是一种特异性缩宫素受体拮抗剂,用药安全性高,能够显著缓解不同时期孕妇早期宫缩现象。本研究结果表明,试验组子宫动脉的阻力指数相较于对照组明显降低,说明阿托西班可明显改善患者子宫的血液供应和灌注情况,为受精卵着床提供了良好的环境。

本研究随访结果显示,试验组患者的胚胎着床率、临床妊娠率略高于对照组,早期流产率和异位妊娠率较低、虽然差异无统计学意义,但是已显示出阿托西班有促进受精卵成功着床,提高临床妊娠率和降低早期流产率、异位妊娠率的趋势。

综上所述,阿托西班能够有效改善高龄不孕者胚胎移植结局,其可能通过促进子宫内膜毛细血管生长,增加血管通透性,进而为受精卵着床创造良好子宫内环境,调节局部免疫和维持胚胎干细胞未分化状态以及提高患者的子宫血液供应和灌注情况而发挥作用。本研究创新性将阿托西班应用于胚胎移植过程孕妇子宫内环境的调节,丰富了今后开展常规阿托西班辅助提高胚胎移植胚胎成功率的临床研究数据库,但阿托西班在辅助生殖领域的应用时间相对较短,药物不良反应、实际临床效用等还有待大量研究探讨。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。