进展期胃癌隐匿性大网膜转移发生率及生存分析

韩奇桐,王 权

(吉林大学第一医院 普通外科中心-胃结直肠外科,吉林 长春130021)

胃癌(gastric cancer,GC)是2020年癌症相关死亡的第五大常见癌症和第四大常见原因(GLOBOCAN 2020),胃癌根治性切除术目前仍然是胃癌治疗的主要手段之一,而针对大网膜切除术在胃癌治疗中的作用仍存在争议。从解剖部位看,大网膜与胃、结肠等原发病灶位置紧邻,易发生癌细胞种植转移,脱落的癌细胞优先在大网膜定植和转移[1-3],而此类患者术前或术中常规评估通常难以判断是否存在微小的转移灶;而大网膜自身的吸附作用及间皮细胞、乳斑及其中以巨噬细胞为代表的免疫细胞,具有一定的抗肿瘤作用[4],完全切除大网膜可能增加病人术后并发症风险并破坏大网膜抗肿瘤作用。而正因为大网膜可能存在隐匿性肿瘤转移灶,因此在保留部分大网膜的情况下,仍然存在对肿瘤安全性的担忧。本文通过比较根治性R0切除的进展期胃癌患者术后有无网膜转移的生存期的差异,证明手术切除大网膜并未给进展期胃癌患者带来明显生存获益,从而为行保留大网膜的胃癌根治术进一步提供佐证。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究采用回顾性队列分析,收集2011年1月至2017年12月间于吉林大学第一医院普通外科中心-胃结直肠外科就诊,经组织学证实的胃腺癌的患者共1 035例,其中男性766人,女性269人,337人接受了开腹手术,另外698人行腹腔镜手术。

1.2 纳入标准和排除标准

病例纳入标准:(1)胃部恶性肿瘤术后病理分期为T3-4N+ ;(2)行胃大部切除术或全胃切除术的进展期胃恶性肿瘤患者。排除标准:(1)既往有过行物理、放射疗法、化学药物疗法等新辅助治疗史的胃恶性肿瘤患者;(2)胃部恶性肿瘤切除术前检查有明确证据表明体内存在远处转移M1的患者(包括腹腔肿瘤切除术前检查及术中探查发现网膜转移的患者)及行姑息性切除手术患者;(3)既往或同时患有其他肿瘤患者;(4)残胃癌切除患者。

1.3 观察指标

收集患者相关信息,包括年龄、性别,肿瘤大小、是否侵犯浆膜、淋巴结转移数,术后网膜是否可见癌,手术方式等信息,筛选出可进行R0切除的进展期胃癌患者。

1.4 随访

采用门诊现场就诊和移动通讯等方式进行后续随访工作,进一步掌握患者胃部恶性肿瘤术后是否发生恶性肿瘤的复发转移及生存情况,上述随访时间截止日期至2020年4月。

1.5 统计学分析

采用SPSS27.0进行统计学数据分析。Kaplan-Meier法评估胃癌术后累积生存概率并绘制生存曲线,采用log-rank检验比较胃癌术后各生存曲线之间的差异。将单因素分析中P<0.05水平显著的研究变量纳入多因素Cox比例风险模型。通过比较不同因素对于患者生存期(OS)的影响找出影响可R0切除的进展期胃癌患者生存时间的危险因素,并利用Keplan-Meier(乘积极限法)分析有无网膜转移癌的患者的生存对比,P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

将患者性别、年龄、肿瘤大小(最大径)、是否侵犯浆膜、手术方式(腔镜/开腹)以及淋巴结转移数作为研究因素,寻找影响最终生存期的影响因素。研究结果显示性别及恶性肿瘤的最长径这两个因素对于胃癌术后患者的生存期的影响差异无统计学意义(P>0.05)(图4、图6)。而肿瘤有无侵犯浆膜、手术方式、年龄、网膜转移癌、淋巴结转移数是对于可R0切除的进展期胃癌患者生存期产生影响的危险因素,差异具有统计学意义(P<0.05)(图1、图2、图3、图5、图7)。回顾性队列研究中有29例患者术后病理切片证实存在网膜转移癌,其网膜转移率为3.38%,研究表明网膜有无转移癌的恶性肿瘤患者间的生存情况差异有统计学意义(P<0.05)。其中27例患者术后病理浆膜受到侵犯(pT4)。这同样印证了之前的观点,即存在单一网膜转移的进展期胃癌患者,即使切除网膜,患者并未收到生存期的获益。经临床研究结果表明在整个研究队列中恶性肿瘤患者的平均生存时间为36.07个月,网膜转移癌患者的平均生存时间为15.70个月,无网膜转移癌的患者平均生存时间为36.61个月。多因素分析提示纳入的5项危险因素仍具有统计学意义,即对于可切除的进展期胃癌患者、肿瘤侵犯浆膜pT4、腔镜胃癌根治手术、年龄大于60岁、发生网膜转移以及淋巴结转移数大于等于7个(pN3)对患者的总生存期的影响具有统计学意义,且均为影响患者总生存期的独立危险因素(表1、表2)。

表1 可切除的进展期胃癌患者术后生存影响因素的单因素分析

表2 可切除进展期胃癌影响术后生存时间的多因素COX回归分析

图1 生存分析函数(手术方式)

图2 生存分析函数(年龄大于60岁)

图3 生存分析函数(淋巴结转移大于等于7)

图4 生存分析函数(大小超过5 cm)

图5 生存分析函数(网膜是否可见癌)

图6 生存分析函数(性别)

图7 生存分析函数(侵犯浆膜)

3 讨论

本研究结果表明对于可R0切除的进展期胃癌患者,术后病理证实存在网膜转移癌,手术方式、淋巴结转移数、肿瘤浸润深度以及患者的年龄因素是影响患者生存时间的危险因素。当前对于胃恶性肿瘤是否需要预防性切除大网膜仍存在较大争议,其最佳手术方案仍在不断探索中。

在日本出台的第15版日本《胃癌处理规约》中对于在T3及以上分期的胃癌手术中切除大网膜为弱推荐[5]。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南未就大网膜切除与否给出建议[6]。与上述指南结论相反,美国国家综合癌症网络(NCCN)肿瘤临床实践指南则建议胃癌患者不论肿瘤的分期都应该积极切除大网膜和小网膜[7]。同样相关微观研究支持大网膜乳斑对癌细胞增殖导致腹膜播散的重要性,并得出结论,应切除大网膜[8-10]。支持切除网膜的研究者认为大网膜会为肿瘤的复发创造条件。但大网膜在限制感染扩散、减少腹膜黏连、维持腹腔稳态及参与抗肿瘤免疫方面均发挥重要作用,完全切除大网膜可能增加病人术后并发症风险并破坏大网膜抗肿瘤作用。实际上对于早期胃癌而言,施行保留网膜的胃癌根治术已基本达成共识。本研究中,在2011年 至2017年行可切除的1 035名胃癌患者中网膜隐匿性转移患者共29人,转移率仅为2.80%。网膜转移的低发生率也从另一个角度说明了保留网膜胃癌根治术的可行性。

单纯从手术近期预后来看,MURAKAMI等[11]于2011年起开展的前瞻性RCT研究(TOP-G Trial),其中所有病人均采用开放性手术,2021年该团队发表的短期结果显示,保留网膜组手术时间更短(手术时间平均缩短21 min,P=0.022),术中失血量更少(失血量平均减少50 mL,P=0.073)。KIM等[12]则针对腹腔镜胃癌手术中大网膜切除与否进行了对比,结果同样表明保留网膜组手术时间显著短于切除网膜组(P<0.001)。一项更大规模的回顾性研究[13]纳入了450例接受保留网膜或切除网膜的胃癌病人,结果显示,不论开腹或是腔镜的手术方式,保留网膜组较切除网膜组的手术时间均更短,失血量更少,两组术后并发症发生率相似(P=0.257)。

因研究期胃癌网膜转移发生率与其他相关研究相比略低,所以增大了研究样本总量以提高结论的可靠性。较低的胃癌网膜转移率可能与本研究在纳入患者中排除了既往曾行新辅助治疗以及术前检查及术中探查发现有远处转移的患者有关。当然,本研究也有一定的局限性,首先因为本研究为单中心回顾性研究,证据质量有限。其次,由于本研究所行胃癌根治术仍以切除网膜为主,所以缺少对比切除与保留网膜对患者近期及远期获益的对比,仅仅从存在网膜转移癌的患者的生存情况间接说明。对于进展期胃癌切除与保留网膜的探讨尚需前瞻性的研究加以证明,这些研究结果将可能进一步验证保留大网膜的胃癌根治术相对于传统胃癌根治术在近期与远期预后的非劣效性,也为进展期胃癌的多学科诊疗提供治疗方向。