粪菌移植在老年慢性便秘中的应用现状

张明月 徐红

(吉林大学白求恩第一医院,吉林 长春 130001)

便秘是临床上常见的一种疾病,根据罗马Ⅳ标准,当病程超过6个月,近3个月自主排便小于3次/w,且排便时有至少1/4以上时间出现以下至少2项症状:排干球粪或硬块粪、排便不尽感、排便费力感、排便时直肠肛门梗阻感和(或)堵塞感、甚至需要用手来辅助排便者,即为慢性便秘〔1〕。其中,老年人是慢性便秘的高发人群。国内多项以社区为基础的大规模流行病学调查研究结果显示,60岁及以上老年人慢性便秘的患病率为15.0%～20.0%,84岁以上可达20.0%～37.3%〔2〕。欧美地区调查显示,65岁及以上老年人中,男、女性患病率分别为16.0%和26.0%,84岁及以上男、女患病率分别为26.0%和34.0%〔3〕。慢性便秘严重影响着老年人的生活质量及身心健康,除了消化系统不适,还会对其神经系统、心血管系统、内分泌系统、甚至精神心理产生严重不良影响〔4〕。既往患者常选择口服泻药治疗便秘,虽然能迅速缓解症状,但对于慢性便秘患者,长期口服泻药使用容易导致肠道失衡,甚至损害肠神经及平滑肌功能,使肠道敏感性降低,停药后便秘症状甚至比以前更重〔5〕。

粪菌移植(FMT)是将经过严格筛选的特定健康人粪便中的功能肠道菌群移植到患者肠道内,重塑后者失衡的肠道菌群,从而达到实现肠内及肠外疾病治疗的目的〔6〕。由于FMT能够维持微生物多样性且不破坏肠道微生物的自然平衡,因而相较于其他治疗方式更具有明显优势。现如今,FMT已被国内外一些临床指南及专家共识推荐用于治疗复发性及难治性艰难梭菌感染〔7～9〕。同时,越来越多的证据表明FMT还具有治疗便秘的作用〔5,10,11〕,这将为众多老年便秘患者带来一种新的治疗方式。然而目前尚未见关于粪菌移植在老年便秘患者中的应用介绍,本综述以FMT为核心,探讨了老年便秘患者的肠道菌群特点以及FMT治疗便秘的机制、方法、治愈标准、疗效和安全性。

1 老年便秘患者的肠道菌群组成特点及FMT治疗便秘的机制

1.1老年便秘患者的肠道菌群组成及特点 人类肠道微生物种类繁多,可达1 000～1 500种,在每个单独个体体内大约有包括古细菌、细菌、真菌及病毒在内共150余种,总数高达1 014个,且大部分微生物定值于人体的结肠内〔12〕。健康成年人体内的肠道菌群组成及数量相对稳定,然而随着年龄的增长,老年人体内的肠道菌群多样性常常会发生变化〔13〕,尤其是在慢性便秘患者中变化更为显著。一项针对老年便秘患者肠道菌群结构特点的研究发现〔14〕,在老年慢性便秘患者肠道内,瘤胃球菌属、志贺菌属、颤螺菌属、副杆菌属(Parabacteroides)、另枝菌属(Alistipes)相对丰度更高,而巨球型菌属丰度显著降低。另有研究发现,不同年龄组的便秘患者肠道菌群变化不同,如来自成年组便秘患者的粪便反转录-聚合酶链反应(Rt-PCR)检测显示双歧杆菌丰度显著降低〔15〕,而一项对老年组便秘患者肠道菌群的分析发现,患者肠道内双歧杆菌显著增加〔16〕。这一相反结果提示,FMT治疗老年便秘患者时,移植的菌群可能需有别于其他年龄组的患者。

1.2FMT治疗便秘的机制 肠道菌群对肠道功能的影响机制目前尚不十分清楚。Barbara等〔17〕提出了一种假说,认为微生物群对肠道功能的影响主要通过以下3种机制:(1)细菌代谢物质或发酵产物的释放;(2)肠道神经内分泌因子;(3)肠道免疫反应释放的介质。此外,还有研究认为,肠道微生物可能通过影响cajal细胞和其他间质细胞来改变肠道蠕动及激素分泌情况〔18〕。有学者甚至提出了微生物-肠-脑轴(MGBA)的概念〔19,20〕,并证明了肠道微生物菌群能够调节肠神经系统的结构和功能,直接或间接参与肠-脑轴形成双向联系,以此说明肠道菌群对肠道功能影响的重要性。由于便秘患者肠道菌群发生改变,FMT通过特定方式将健康人群粪便中的功能菌群移植到患者肠道内,重新建立患者的肠道菌群平衡,进而通过上述机制改善便秘患者的临床症状。

2 FMT治疗老年便秘患者的方法

2.1菌群来源 菌群的来源取决于供体与受体的双向选择,供体粪便样本的标准化筛选可以保证移植的安全性。目前国际公认非亲属标准供体与亲属供体均可为患者提供粪菌,且在有条件的情况下,推荐优先选择标准供体〔21〕。既往供体筛选标准以欧美国家为主,但欧美国家人群与我国人群在生活饮食、体质量指数及肠道菌群多样性等多方面存在差异,因而我国制定了《肠道菌群移植供体筛选与管理中国专家共识(2022版)》〔22〕,该共识分别从供体筛选团队、供体筛选条件及临床筛选、供体捐献期间的筛选与评估、供体管理标准及随访体系的建立、供体动态入选及淘汰机制等多角度、全方位制定了标准准则。

粪菌移植的目标是重新建立患者肠道菌群平衡,同时应降低受体排斥反应及新发菌群紊乱。当前供体-受体配对有两种模型〔5〕:(1)一对一,即一个受试者对应一个供体。该模型的优势是明确了供受体之间的关系,可减少排斥反应的发生,但有可能出现受者体内某一种或数种菌属迅速饱和,而其他有益菌属尚未达到最佳数量状态,进而影响疗效。(2)一对多,即一个受试者对应多个供体。该模型可有效解决受体所需有益菌属均衡达标问题,但可能出现移植排斥反应和疗效减弱的情况。目前,对于老年人来说,粪菌应来自同一个供体还是多个供体尚无定论。

2.2移植方法及治愈标准 粪菌移植途径主要有3种:上消化道途径、中消化道途径和下消化道途径。上消化道途径具体包括:胃镜、口服胶囊、鼻胃管、胃镜孔道、经皮胃造瘘管。中消化道途径包括:经鼻肠管移植和经内镜肠管移植。下消化道途径包括:结肠镜、结肠置管、经皮结肠造瘘管、灌肠。不同的移植方式各有优缺点,没有足够的证据表明某种途径为最佳方式〔5,23〕。对于便秘患者,我国共识目前推荐采用鼻肠管或结肠镜方式进行粪菌移植〔24〕,且多项研究证明这两种方式对便秘患者疗效显著且优于其他治疗方法〔25,26〕。但对于老年患者,由于这两种方法均为侵入性操作,存在较大肠穿孔及出血的风险,因此推荐由经验丰富的内镜医生进行操作。

粪菌移植的次数和周期有两种方式:(1)单次移植:该方式为每天进行1次移植,为期3 d;(2)多次移植:一段时间内进行一次或多次移植,间隔一定时间后再进行重复第一段时间内的移植操作。由于FMT是在患者体内进行肠道菌群重建的过程,只有当移植的细菌与宿主菌群共生达到最佳状态时才能达到最佳治疗效果,但有多项研究表明〔27,28〕,对便秘患者行单次移植,随着时间的推移,移植的菌群会出现丰度下降的趋势。因而对于慢性便秘患者,我国共识推荐行多次移植,并指出:若2个标准治疗疗程改善,则给予2个疗程巩固治疗。同时指出,对于年龄≥65岁的老年便秘患者可再增加1个标准疗程。此外,对于有并发疾病或使用的药物明显影响肠道菌群的患者及病程每增加5年的患者,均建议增加1个标准疗程〔29〕。

对于慢性便秘患者,FMT治疗的治愈和有效时间并不完全一致,尤其是对于老年患者,由于个体差异较大,其治疗时间亦存在明显差异。对于治愈及有效的标准,我国共识指出:治疗后8 w,完全自主排粪次数超过3次/w、肠道菌群多样性恢复至供体菌群多样性50%以上为治愈;排便次数较治疗前改善≥50%,但未达到治愈标准者为有效〔29〕。

2.3疗效及安全性 多项研究已证明FMT治疗便秘具有良好的疗效及一定的安全性。一项评估FMT治疗慢性便秘的安全性和有效性的研究表明〔30〕,FMT可通过可调节肠道菌群,改变便秘患者肠道相关菌群丰度,进而改善便秘,且结果无严重不良反应,临床治愈率达73.5%(25/34),缓解率为14.7%(5/34),无效率为11.8%(4/34)。一项纳入270例的研究表明〔31〕,慢性便秘患者在接受FMT治疗1个月后治愈率可高达74.2%,治疗3个月后治愈率可达71.1%。治疗后随访3个月,未有FMT相关的严重不良反应报告。陈启仪等〔32〕在对3 932例行FMT治疗便秘的治疗效果和并发症的5年随访分析中发现,3 932例患者在菌群移植第1疗程结束后第1、12、24、36、48和60个月的总有效率分别为67.23%(2 476/3 683)、64.20%(1 481/2 307)、59.29%(1 082/1 825)、59.71%(584/978)、55.81%(312/559)和59.17%(171/289),此外,3 932例患者在菌群移植期间发生各类并发症的总例数为1 356例(34.49%),随访期间发生各类并发症的总人数为166例(4.22%),且全部3 000余例患者均无消化道大出血或穿孔、多重耐药菌感染、器官衰竭和死亡等严重并发症事件发生。由此发现,FMT在治疗由肠道菌群紊乱引起的肠内外疾病方面,其长期疗效确切,无严重不良事件发生。在老年便秘患者的研究中,亦有多项研究表明FMT能够改善老年慢性便秘患者的治疗效果,且不良反应较少,可适用于老年慢性便秘患者的治疗〔14,33～35〕。同时,有研究指出,给药剂量、移植途径、供体的选择和菌液状态等方面均可能影响FMT治疗便秘的效果〔31,36〕。

FMT相关不良事件发生率均低于1%,主要包括手术相关不良反应和移植物相关不良反应两个方面〔37〕。内镜操作引起的呼吸困难和消化系统不适是最常见的手术相关不良反应,必要时可以给予对症治疗〔38〕;严重的手术相关不良反应有穿孔、出血及误吸等与镇静剂相关的副作用〔39〕,需要进行积极的药物甚至手术治疗。移植物相关不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹胀、腹泻、短暂的发热,但症状通常轻微且为自限性的〔32,37～39〕;严重的不良反应主要是菌血症,治疗不及时甚至可能出现感染性休克、死亡〔40〕。目前,在FMT治疗老年便秘患者方面的不良反应尚无充足数据研究,有报道称FMT对老年便秘患者具有良好的安全性〔33,34〕,但有研究曾报道过2例老年患者(分别为69岁和73岁),在行FMT治疗后均出现了大肠杆菌菌血症,进而导致死亡的病例〔41〕。不过该2例老年患者分别患有丙型病毒性肝炎和骨髓增生异常综合征,表明2例患者均为免疫系统低下人群。随后,国际粪便库粪便微生物群移植临床会议共识从粪菌的捐赠、储存及治疗等多方面强调的FMT的安全性〔42〕。此外,FMT的长期不良事件有必要成为关注的焦点,如肠道微生物变化引起的相关疾病或老年患者原有疾病的发展变化,这将涉及该治疗的长期安全性问题。

综上,由于老年便秘患者肠道菌群的特异性改变,FMT作为一种新型治疗手段,通过将所需的特定菌群移植到患者体内,从而帮助患者重塑肠道菌群平衡,达到治疗便秘的作用。该方法不仅有效避免长期口服泻药造成的不利影响,同时由于移植的菌群来源于经过严格筛选的健康人群,可以有效避免其他益生菌、益生元制剂等方式疗效较弱、有效菌群种类不足〔43,44〕等缺点。且该方法作为一种最自然的改善肠道微生态的方法,已被多项研究证明具有一定的疗效及安全性。然而FMT在老年便秘患者中的应用尚存在如下问题:(1)老年便秘患者的肠道微生态改变特点尚未完全明确,因而在一定程度上限制了FMT在临床方面的应用;(2)FMT在老年便秘患者治疗中的疗效及长、短期不良反应,尚缺乏足够的研究数据,特别是在长期疗效及安全性的随访方面;(3)FMT在一定程度上具有异体器官移植的特点,涉及伦理及移植后可能出现的排斥反应,因而有必要明确供体与受体的移植关系,并构建长期随访监测机制。针对上述问题,未来有必要进行大量动物及临床试验来进一步证实该方法。