脑深部电刺激治疗帕金森病的研究进展

马世强 王英兆 马长凯 刘书涵 汪建 邬巍

(1吉林大学第一医院,吉林 长春 130000;2吉林省前卫医院)

帕金森病(PD)是一种与年龄有关的神经系统退行性疾病,其症状主要包括运动症状(如:动作迟缓、震颤、强直和不平衡)和非运动症状(如:认知障碍、精神障碍、睡眠障碍及疼痛和感觉障碍),严重影响患者的生活质量。流行病学调查显示我国65岁以上人群患病率为1.7%〔1〕。随着我国人口老龄化,PD患者的数量预计到2030年将达到500万人,几乎占到全球PD患病人数的一半〔2〕。目前临床主要采用药物和脑深部电极刺激(DBS)手术治疗PD,但药物治疗效果会随着病情进展和用药时间的延长而下降,故而需要不断增加药物剂量维持,最终不可避免地导致运动并发症及药物副作用的发生。而DBS能根据患者症状进行调控,缓解病情,即使在疾病晚期,也能减少患者的药物使用剂量,使其已成为晚期PD的常规治疗方案。近年来,通过不断的探索和尝试,人们在治疗靶点、DBS装置、植入手术及术后程控方面不断取得新的进展,提高了治疗效果,减少了DBS并发症的发生。本文对当前DBS治疗PD的现状进行总结,并展望未来的发展前景。

1 治疗靶点

目前为了改善PD的主要运动症状应用的DBS靶点包括丘脑底核(STN)、苍白球内侧部(GPi)及丘脑腹中间核(ViM)。

STN是目前DBS应用最多的靶点,其对PD主要运动症状,运动迟缓,僵直,四肢震颤有明显的治疗效果,即使是疾病晚期患者,也能明显降低术后多巴胺能药物剂量〔3〕。一项随机对照试验比较了药物治疗与STN-DBS,结果表明,2年随访中,接受STN-DBS的患者在生活质量和运动症状改善都明显优于单独接受药物治疗的患者〔4〕。部分研究表明,STN-DBS对于患者的非运动症状,如睡眠、焦虑和疼痛等,也有改善〔5～7〕。但STN可能会使患者术后的认知能力有明显的恶化倾向〔8〕。除了STN,GPi也对PD的主要运动症状,运动迟缓,僵直,四肢震颤有明显的效果。但部分研究提示STN-DBS对于患者运动症状的改善优于GPi-DBS〔9,10〕,而GPi-DBS对于患者术后认知能力影响相对较小〔8〕。因此,针对有认知减退或情绪障碍的患者建议优先考虑GPi-DBS。ViM对于震颤控制效果较好,但对其他运动症状效果一般且不能改善运动并发症。因此ViM-DBS多用于以震颤为主要症状或唯一症状的帕金森病患者或特发性震颤的患者〔11〕。

非运动症状及药物引起的并发症,促进了对其他靶点的研究,例如丘脑后部区域(PSA)、脚桥核(PPN)、Meynert基底核(NBM)。

PSA是丘脑后方的一个区域,其中参与调控帕金森震颤症状的是齿状核-红核-丘脑束。一项随机试验,PSA-DBS对PD和特发性震颤的均有良好的效果,且较ViM-DBS副作用小〔12〕。PNN是脑干运动区的一部分,研究提示PNN-DBS可用于治疗难治性步态和平衡障碍。但研究样本量小且部分研究结果存在冲突〔13～15〕。既往NBM-DBS有个案报道改善了PD患者的认知能力〔16〕。但有一项随机对照研究纳入了117例认知能力下降的PD患者,对比了6 w DBS关闭和开启状态下患者认知能力,结果显示认知结局无差异〔17〕。

2 DBS装置

DBS装置的主要组件包括颅内电极导线、植入式脉冲发生器(IPG)及将颅内导线连接到IPG的延长线。随着DBS技术的创新,颅内电极和IPG都取得了进步。而自适应脑深部电极刺激(aDBS)也逐渐从理论走向实践。

DBS颅内电极已从垂直排列的传统四极(4触点)环形电极发展为具有八极(8触点)和分段电极(定向引线)的引线。通过刺激单个或分段电极的组合,电流可以引导到特定方向,即“定向刺激”。较新的设备允许恒流刺激和多个独立电流控制,其中每个电极都有一个专用的电流源〔18〕。这些进步可实现对不同靶点同时进行针对性的刺激,在缓解症状的同时减少刺激并发症的发生〔19～21〕。

传统的IPG虽然能改善PD的运动症状,但它会引起刺激相关并发症,如构音障碍的发生;由于药物浓度,生理波动等原因引起相应的症状波动,需要定期调整刺激,此外传统的IPG的电池寿命有限,且设备植入后不能行磁共振成像(MRI)。而当前针对部分问题,现已实现可充电式,核磁兼容的IPG。

由于PD体内药物浓度、生理波动、病程进展、植入电极阻抗改变等原因,DBS的参数需要及时调整,以实现症状的控制。而理想中的aDBS可通过患者不同状态下神经反馈信号的变化,进行相应的解读,并及时调整刺激参数,减少患者的临床症状的波动及刺激相关并发症的发生。但这需要可以持续监测的疾病或症状严重程度的客观标志物。

基底神经节的局部场电位中β震荡活动与PD运动迟缓、肌强直的运动症状严重程度相关〔22〕。目前PD中大多数aDBS研究都使用β活性作为不同控制策略的反馈信号〔22～24〕。有研究将运动皮层脑皮层电图的γ震荡活动作为运动障碍的反馈信号〔25,26〕。但当前所有aDBS反馈信号的临床观察结果仍处于实验阶段,需要进一步验证。aDBS是否能排除其他电生理信号干扰,对不同症状PD患者的神经反馈信号进行准确解读,同时输出相应的刺激参数,是其发挥更加完善的智能调控的关键〔27〕。

3 植入手术及DBS并发症

患者清醒状态下,在患者头部安装立体定向框架,经CT/MRI,通过软件程序,在空间上将立体定向框架与患者的CT/MRI及扫描仪框架集成在一起,以提供大脑坐标并计算潜在的探头轨迹,这有助于达到1 mm以内的目标精度〔28〕,达到既定目标后,通过微电极电生理测试,来评估电刺激的益处和副作用。

随着现代成像和神经外科机器人的发展和应用,患者可以在全麻状态下进行电极植入,而不会影响临床结果〔29,30〕。通过立体定向,把电极引入三维MRI上既定的大脑目标,据相关报道,神经外科机器人辅助下DBS可以把电极植入误差控制在(0.63±0.29)mm〔31〕。且在术中需要调整穿刺路径或靶点时,不需手动调节,由机器人手臂替代,从而能够减少误差,并节省手术时间。

DBS并发症包括手术相关并发症、植入物相关并发症以及刺激相关并发症。与外科手术相关的并发症,包括颅内出血(1%～5%)、脑卒中(0%～2%)、感染(2%～5%)、癫痫发作(0.3%～5%)、脑水肿(3%～4%)、术后意识障碍(5%～26.5%),罕见死亡〔32～37〕。在植入物相关并发症中,神经刺激器部位的感染和疼痛最为常见。其他硬件相关并发症包括导线断裂、侵蚀、导线迁移和导线错位〔32～35,37〕。刺激相关并发症因DBS植入靶点而异,因为电流会扩散到周围区域/区域。如STN-DBS可导致患者产生复视、感觉异常、肌肉痉挛和异动症等症状;GPi-DBS可引起构音障碍、感觉异常、共济失调、肌肉痉挛等问题〔38〕。

4 术后程控

术后程控是保证DBS疗效,使患者可以长期受益的手段。振幅、频率、脉冲宽度和阻抗是电流的四个基本刺激参数。其中振幅,频率,脉冲宽度可以由医生使用临床编程设备进行调整,阻抗是唯一由临床医生程序员记录而不能调整的参数。一般术后2～4 w,大脑从手术中恢复,局部水肿和“微病变”效应消失后,打开设备,进行初始编程〔38〕。随后的评估和微调编程可以最初每月一次,直到达到足够的症状控制;然后每6个月检查设备是否以最佳状态运行并且电池寿命是否足够。

既往DBS术后的患者需要前往门诊进行随访,进行编程调控或故障排除。而远程程控的出现使患者可以在家实现DBS设备基本检查,如电池寿命长短或治疗参数调整。一项研究表明门诊编程与远程程控的安全性与有效性无明显差异,且远程编程可减少患者的时间和经济上的成本,提高患者的满意度〔39〕。

在固定频率和脉冲宽度下,分别检查每个电极触点,逐渐增加振幅,直到引起持续刺激持续存在的不利影响。这为不良反应建立了刺激阈值。然后,使用比副作用刺激阈值低的振幅来检查该接触处刺激的功效〔38〕。随着振幅的降低,确定诱导最佳临床益处的最低阈值。但当常规编程导致运动症状和刺激引起的不良反应控制欠佳时,可以使用交错刺激(ILS)、定向刺激进行调控。

ILS允许在同一引线上以交替方式(交错)使用两个编程设置。每个程序可指定使用不同的幅度、脉冲宽度和电极触点,但两个程序的频率相同。这允许个体化电流场低于副作用阈值,并防止刺激非靶向解剖区域和相邻结构,从而减少副作用并保持运动益处〔40〕。但其缺点是增加电池的消耗。

分段电极(定向引线)的出现,使得定向刺激成为现实,它能够将电流引导到所需的结构,并减少甚至避免对邻近解剖结构的意外刺激。从而提高治疗效果,减少刺激并发症的发生。已有相关研究表明,与传统刺激方式相比,定向刺激可使治疗获益和副作用阈值升高,治疗窗口扩大〔41～43〕。

5 展望

PD的治疗从早期的药物治疗到后期DBS干预,都是为了改善患者的症状,但是无法根治。在过去30年间DBS技术不断成熟,成为PD重要的外科治疗手段。促进了人们对神经电生理的理解和对不同靶点的研究,但部分靶点,尚无足够的临床证据支撑其明确的效果。

DBS手术的成功取决于颅内电极植入靶点的位置是否精准,直接影响到术后患者症状的改善情况。神经外科机器人,旨在提高电极向靶点植入的准确度,从而提高手术疗效,减少手术并发症、刺激相关并发症的发生。而定向电极为了提高对目标靶点的刺激的精度,减少刺激相关并发症的发生。aDBS是实现PD患者个体化治疗并减少症状波动及刺激相关并发症发生的理想设备,但仍处于研发阶段。目前,国内外电极植入主要依靠的辅助方式为立体定向框架和神经外科机器人。因成本较低、简单易用的原因,现在95%的DBS手术仍然在头部立体框架辅助下完成。但是神经外科机器人因其精准度及安全性更高,在未来将占到主流地位。同样,远程程控具有安全,有效,便捷等优势也将逐渐取代门诊程控,在未来,也将惠及更多DBS术后患者。

DBS必将继续发展,虽然其无法改变PD患者病情的进展,但缓解临床症状,实质性地改善了患者的生活质量。为了进一步改善运动症状和非运动症状,潜在的治疗靶点将会被进一步挖掘;而针对不同靶点的治疗效果,也需要更多的随机对照实验及观察性研究证据支撑。aDBS尚需克服对干扰信号的排除、对有意义的神经反馈信号的准确解读问题,才能实现可随病人的不同症状,动态监测并调整刺激参数,从而减少症状波动及刺激相关并发症,其研究可能会进一步加深人们对神经电生理的理解。同时DBS硬件设备也将继续向靶点植入精准化,刺激器闭环化,电池微小化电极定向化,编程智能化发展,从而进一步提高临床效果,减少手术并发症的发生。通过远程程控随访或进行编程或故障排除,也将逐渐普及,惠及更多的偏远地区患者。