177Lu-PSMA-617在转移性去势抵抗性前列腺癌综合治疗中应用的研究进展

张泽郡 胡睿 卢绩 王春喜

(吉林大学第一医院泌尿外一科,吉林 长春 130021)

在全球范围内,前列腺癌是男性第二大常见恶性肿瘤。其危险因素包括:年龄、家族史和遗传易感性,还可能与吸烟、饮食、体育活动、特定药物和职业因素有关〔1〕。 我国前列腺癌的发病率近年来呈逐年上升趋势,其原因可能与人口老龄化、人民生活方式的改变及前列腺特异抗原(PSA)等筛查方式的普及有关。前列腺癌早期临床症状不明显,因此确诊时多数患者已属中晚期〔2〕。中晚期前列腺癌患者首选治疗方案为雄激素剥夺治疗(ADT)〔3〕,但是几乎所有患者经ADT治疗18～36个月后会出现药物抵抗,逐渐进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC),最终进展为预后很差的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。mCRPC的形成机制尚不清楚,其相关机制可分为两大类:雄激素受体相关机制与非雄激素受体相关机制。mCRPC目前尚缺少有效的治疗方法,目前的一线治疗包括雄激素受体通路抑制剂(ARPI)〔4〕、化疗〔5〕、223镭(Ra)〔6〕等,但都对mCRPC的预后提高有限,预计存活时间不到20个月〔7〕。随着前列腺特异性膜抗原(PSMA)正电子发射计算机断层扫描(PET/CT)在前列腺癌诊断分期中的广泛应用,以PSMA为靶点的核素诊疗一体化在mCRPC中的价值初显,即先通过68镓(Ga)-PSMA PET/CT定位靶病灶,然后使用治疗性核素〔如177镥(Lu)、90钇(Y)、225锕(Ac)等〕标记PSMA进行核素靶向治疗〔8〕,其中177Lu-PSMA-617和177Lu-PSMA-I&T在临床最为常用〔9〕,它们因有相同的脲结合而统称为放射性配体治疗(177Lu-PSMA-RLT)〔10〕。177Lu-PSMA-617有效性明显,安全性高,毒性小,并可显著提高晚期mCRPC患者的生活质量,因此177Lu-vipivotide-tetraxetan(即177Lu-PSMA-617)于2022年获得美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准,用于治疗PSMA阳性的mCRPC〔11〕。目前177Lu-PSMA-617已展现出较好的临床应用前景〔12〕,但仍存在局限性〔13〕,并存在较多亟待解决的问题〔14〕。本文综述177Lu-PSMA-617在mCRPC综合治疗中应用的研究进展。

1 177Lu-PSMA-617组成及治疗机制

PSMA也被称为叶酸水解酶I或谷氨酸羧肽酶Ⅱ〔7〕,由叶酸水解酶(FOLH)1编码,是前列腺癌细胞中过度表达的细胞表面蛋白酶的典型代表〔15〕,其通过上调磷脂酰激醇-3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)-哺乳动物雷帕霉原蛋白(mTOR)信号通路促进前列腺癌细胞增殖〔16〕,其表达可随着Gleason评分和mCRPC的发展而增加,但最终可能随着治疗诱导雄激素受体(AR)阴性或神经内分泌癌的出现而消失。其他良性组织的PSMA表达极低或不表达〔17〕,这使得PSMA成为一个极好的诊断和治疗前列腺癌的靶点〔18〕。PSMA-617是一种高亲和PSMA抑制剂〔11〕,PSMA-617与PSMA结合后,形成的复合物被内化并运输到前列腺癌细胞中,使得PSMA标记的放射性同位素在癌细胞内浓缩产生杀伤。根据上述原理逐渐形成了以PSMA为靶点的核素诊疗一体化〔19〕。作为PSMA诊疗一体化的重要组成部分,68Ga-PSMA-11是目前全球前列腺癌成像中应用最广泛的PSMA配体,前列腺癌的检出率高达70%以上〔20〕。177Lu是一种理想的中能量β-发射器(490 keV),最大能量为0.5 MeV,最大组织穿透小于2 mm,物理半衰期相对较长,为6.73 d。在β-发射器放射靶向治疗中,细胞必须维持最小的DNA损伤阈值才能发生细胞死亡,达到这一阈值取决于细胞表面PSMA表达的最低水平,以实现足够的177Lu内化到细胞中〔21〕。

2 研究现状及疗效

已有许多回顾性研究分别从总生存时间(OS)、无进展生存时间(PFS)、前列腺特异抗原(PSA)-PFS、生化反应、影像学反应、毒性等方面评估177Lu-PSMA-617的治疗反应和耐受性,并获得了积极的结果。REALITY放射性配体治疗(RLT)研究是一项前瞻性的“真实世界”队列研究〔7〕,该研究评价了mCRPC患者在常规治疗失败后接受了177Lu-PSMA-617作为实验性挽救治疗,在RLT的整个过程中,52.0%患者的PSA反应下降了50%以上,中位PSA-PFS为5.5(4.4～6.6)个月,中位OS为14.5(11.5～17.5)个月。一项随机、开放标签、Ⅱ期临床试验结果表明〔22〕:与卡巴他赛治疗相比,177Lu治疗的mCRPC患者PSA反应率更高,无进展生存期更长。VISION试验是一项国际开放标签Ⅲ期临床试验〔23〕,该试验将581例先前接受过ARPI和化疗的mCRPC患者分配到治疗组(接受177Lu-PSMA-617和标准治疗,标准治疗不包括化疗、免疫治疗、223Ra和试验性药物)或对照组(只有标准治疗),主要终点为无进展生存期、中位总生存期和中位随访期,次要终点包括首次发生骨症状事件或死亡的中位时间及PSA水平,研究结果表明:与对照组相比,177Lu-PSMA-617组的中位OS和放射学无进展生存期均有所改善;亚组分析显示:接受177Lu-PSMA-617和ARPI联合治疗的患者死亡风险(0.55)低于接受177Lu-PSMA-617而不接受ARPI治疗的患者(0.70),但加入ARPI能否提高RLT治疗疗效仍需进一步研究。目前正在进行的前瞻性临床试验大多数通过单组或多组研究评价177Lu-PSMA-617与其他治疗前列腺癌的药物联合使用的疗效,如一项开放标签、随机、多中心的Ⅱ期试验UpFrontPSMA (NCT04343885)〔24〕评估了在ADT背景下,序贯177Lu-PSMA-617和多西紫杉醇与多西紫杉醇相比在新发mCRPC患者中的疗效和安全性。

其他研究评估了177Lu-PSMA-617的进一步应用。Khreish等〔25〕回顾性分析了20例mCRPC患者在对177Lu-PSMA-617单药治疗反应不足后,接受α-发射器225Ac-PSMA-617/177Lu-PSMA-617串联治疗一个疗程可以安全地增强晚期/终末期mCRPC患者对PSMA-RLT的应答。Ⅰ/Ⅱ期试验LuPIN研究结果显示〔26〕:NOX66(Idronoxil,一种肿瘤特异性放射增敏剂)联合177Lu-PSMA-617治疗mCRPC是一种安全可行的策略。另有研究表明,未进行放射性标记的PSMA-617可抑制前列腺癌细胞增殖并增强177Lu-PSMA-617诱导的细胞死亡〔11〕,二者联合应用可能会显著改善177Lu-PSMA-617的治疗效果,特别是前列腺癌细胞对PSMA-RLT放射敏感性降低的患者。确定177Lu-PSMA-RLT治疗后PSMA-PET成像的不同模式可能有助于确定177Lu-PSMA-RLT治疗后或治疗之外的进一步治疗方案〔21〕。一项研究显示〔10〕:对于先前对177Lu-PSMA-RLT有良好反应并随后在治疗暂停后进展的患者,重新使用177Lu-PSMA-RLT可能是一种有价值的治疗选择。除177Lu-PSMA-RLT外,基于不同配体或放射性核素的多种PSMA靶向放射性药物目前正在进行临床评价〔27〕。曾有学者〔10〕于2016年首次描述了标记PSMA-617的α-发射器225Ac的使用。另有研究〔28〕设计并合成了一系列小分子PSMA抑制剂,具有更高的实体肿瘤渗透性,这些研究值得关注。

3 目前可应用177Lu-PSMA-617治疗的条件

177Lu-PSMA-617目前仍处在临床试验阶段,满足以下条件之一可考虑选用〔27〕:①PSMA阳性的mCRPC患者,在至少一种ARPI和至少一种紫杉醇方案下进展(并且不适合或拒绝第二种紫杉醇方案);②PSMA阳性的mCRPC患者在至少一种ARPI和多西他赛治疗下进展,但仍可能接受卡巴他赛;③PSMA阳性但未经紫杉醇治疗的mCRPC患者在至少一种ARPI下进展。与其他治疗晚期前列腺癌的方案类似,患者的美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分应≤2分,且先前的骨髓抑制治疗(化疗或骨靶向放射性核素治疗)应在PSMA-RLT治疗前至少4～6 w停药。177Lu-PSMA-RLT可能对骨髓肿瘤消退导致的骨髓抑制有促进作用〔20〕,因此接受PSMA-RLT治疗的患者还应符合以下条件:白细胞计数≥2/μl,Hb≥8 g/dl(有症状的贫血患者,应在治疗前输红细胞),血小板≥75×109/L,在一些血小板计数较低(<75×109/L)但稳定的病例中,如果患者没有更安全的治疗选择,仍可以使用PSMA-RLT治疗。

4 生活质量及安全性

4.1生活质量 一项Ⅱ期试验使用国家综合癌症网络-癌症治疗功能评估前列腺癌症状指数17项问卷(NCCN-FACT-FPSI17)进行了治疗前和治疗后健康生活质量调查,并报告了评分〔23〕,该研究显示:与多西他赛相比,接受177Lu-PSMA-617治疗的患者在身体和情绪方面的疾病相关症状、治疗副作用及前列腺癌特异性症状改善的可能性更大(P≤0.01)。德国的一项研究表明〔23〕:47%和64%的患者分别实现了ECOG≥1的下降和疼痛缓解〔>2级视觉模拟评分(VAS)下降〕的症状改善。

4.2安全性 在已发表的研究中,血液学毒性是177Lu-PSMA-617治疗中最常见的严重副作用,严重血液学不良事件发生率为3%～10%〔7〕。有学者〔10〕报告了3～4级血小板减少症和贫血的发生率分别为17%和23%,但应注意治疗相关的血液学毒性主要发生在基线性贫血/血小板减少患者中,这是由于先前化疗后骨髓储备减少或转移性骨浸润所致〔10〕。REALITY研究显示〔23〕,3级或4级贫血、疲劳、血小板减少和淋巴细胞减少是与177Lu-PSMA-617治疗相关的4种最常见不良事件(AE),在治疗过程中应密切监测。其他常见的非血液学副作用包括治疗后口干(30%),疲劳(25%),恶心(10%,尤其在注射后24～48 h最明显,可以用止吐药物治疗),治疗相关肾毒性(9.5%)。因PSMA在其他肿瘤中也有表达,如肾细胞癌、肝细胞癌和结肠癌,所以PSMA不完全是前列腺特异性的,因而有将辐射传递到其他器官的风险〔23〕。177Lu-PSMA-617在泪腺、唾液腺、小肠和肾脏中可见生理性摄取,在肝脏和脾脏中可见相对较低的摄取水平。在PSMA-RLT治疗中,肾脏(0.5～0.8 Gy/GBq)和泪腺/唾液腺(0.6～1.4 Gy/GBq)是处于临界辐射剂量风险的器官;骨髓(<0.05 Gy/GBq),肝脏或脾脏(均<0.5 Gy/GBq)均远远低于临界阈值,且肿瘤负荷越高,非靶器官摄取越低〔7〕。一些患者接受治疗后出现了轻微且短暂的口干症,其通常发生在输注177Lu-PSMA后的第1～2周内。许多研究为了避免这种症状,在注射前30 min和注射后4 h使用冰袋〔23〕。治疗相关肾毒性的发生率很低,症状通常相当轻微〔10〕。177Lu-PSMA-617主要通过肾脏排泄,因此患者的外剂量率及对家属的放射污染风险主要由尿中排出的177Lu-PSMA-617决定。依据当前研究,177Lu-PSMA-617治疗剂量范围是可变的,每次注射3～8 GBq,最多可注射6次,通常间隔至少6 w。

5 预后标志物

177Lu-PSMA-617治疗反应的持续时间目前仍然有限,因此确定有效的预后生物标志物对加深并延长PSMA靶向治疗的反应至关重要〔29〕。与不良治疗结果相关的因素包括:①患者/肿瘤特征:年龄<65岁,ECOG≥2,有症状患者,Gleason评分高,激素干预〔ADT,新辅助雄激素抑制剂(NAAD)〕反应短,经常需要止痛药〔27〕;②影像学表现:内脏转移,骨转移及淋巴结转移的存在,骨转移负荷高,肿瘤总体积高,高脱氧葡萄糖(FDG)摄取〔27〕;③实验室检测:高PSA,短PSA倍增时间,γ-谷氨酰转肽酶(GT)水平较高,治疗前血红蛋白(Hb)水平较低,血小板计数较高,C-反应蛋白(CRP)较高,乳酸脱氢酶(LDH)较高。多变量分析显示,血小板计数较高和定期止痛药需求是最重要的独立因素,与PSMA摄取量、既往治疗和其他测量因素无关〔27〕。

5.1影像学标志物 PSMA诊疗一体化优势在于诊断、治疗及治疗反应的预测。PSMA的表达并不是有或无的表现,而是肿瘤吸收剂量在阴性到非常高之间呈现连续性,晚期mCRPC的特点是遗传和表型异质性高,例如,转分化为神经内分泌前列腺癌可导致PSMA表达降低〔30〕。PSMA-PET可以很准确地测量PSMA的表达,其应在PSA反应良好患者的第3或第4个治疗周期后进行,在PSA无反应的患者的第2个治疗周期后进行〔20〕。曾有研究〔20〕报道,68Ga-PSMA-PET在监测177Lu-PSMA治疗反应方面的敏感性约为85%,特异性在55%～65%。在患者治疗方式选择上,PSMA平均标准化摄取值(SUVmean)是一种预测标志物。TheraP试验结果表明〔16〕:当肿瘤PSMA表达非常高时,患者对177Lu-PSMA-617反应可能性比卡巴他赛高得多。然而PSMA SUVmean是否可以作为对RLT治疗反应的预测指标仍存在争议。一项研究〔29〕在177Lu-PSMA-617治疗后使用68Ga-PSMA-PET的分析中发现,PSMA SUVmean的变化与OS之间没有相关性。而PSMA表达异质性的增加可能与对PSMA-RLT的反应增加有关,LuPIN试验〔29〕报告了定量PSMA肿瘤总体积(TTV)的变化可独立于FDG-PET参数、PSA或放射学进展作为177Lu-PSMA-617治疗的预后标志物,并提出了放射耐药可能是治疗失败的重要机制。有学者〔10〕在其研究中同时使用FDG-PET与PSMA-PET进行患者选择。上述研究表明,病变数量和FDG摄取的最高强度可能是mCRPC患者OS的独立预后变量。尽管目前尚不清楚哪些接受PSMA-RLT治疗的患者还需接受FDG-PET,但应对PSMA阴性的mCRPC患者使用FDG-PET〔20〕,因为FDG-PET可以作为PSMA-PET的额外补充,高肿瘤异质性和FDG>PSMA与不良OS相关〔31〕,FDG阳性分子肿瘤体积(FDGvol)、骨扫描指数(BSI)也可能作为患者OS的潜在标志物〔32〕。mCRPC的高肿瘤异质性导致单个病变活检的PSMA免疫染色并不一定代表大多数其他转移灶。因此,免疫组织化学不被认为是PSMA-PET/SPECT的合适替代〔27〕。

5.2实验室标志物 作为肿瘤标志物,PSA是最常用于评估不同类型前列腺癌治疗反应的参数之一。在PSMA-RLT治疗中,PSA应每4周检测一次,以评估患者的治疗反应。PSA基线水平不是OS的显著预测因子,然而正常情况下,PSA降低≥50%被认为治疗效果显著。然而,PSMA-RLT作为当前mCRPC患者的最后试验性治疗选择,患者通常在第一个周期之前PSA升高。一些回顾性研究显示〔20〕,任何PSA下降<50%也可能表明有显著反应。根据几项回顾性和小型Ⅱ期研究〔20〕,80%～97%的患者在接受177Lu-PSMA-RLT后PSA下降,高达57%的患者PSA下降>50%。PSA反应模式、首次RLT后PSA水平下降超过14%和治疗前PSA倍增时间是接受177Lu-PSMA-RLT患者OS的最重要预测因素。一项研究〔31〕报道,与PSA稳定(11.8个月)或PSA进展(6.5个月)相比,177Lu-PSMA-RLT第一周期后第6周PSA缓解率≥30%预测了更长的生存期(16.7个月)。另一项研究〔31〕发现在12 w时PSA反应≥50%可预测OS延长。在上述研究中,第一个周期后2个月评估的PSA下降不是显著的OS预测因子,而第二个周期后延迟PSA测量可能会更好的预测OS。首次RLT后PSA水平下降超过14%可能是预测PSMA-RLT的重要分界点,PSA下降>14%的患者中位OS为88 w,而PSA下降≤14%的患者中位OS为29 w。其他实验室指标也是预测PSMA-RLT治疗反应的重要参数,在单变量分析中,碱性磷酸酶(ALP)、LDH、CRP、谷草转氨酶(AST)、γ-GT、白蛋白均是OS的重要预测因子。曾有研究〔31〕研究了接受PSMA-RLT的mCRPC患者预后与选定的肿瘤标志物之间的关系。研究表明〔31〕,最能预测疗效的是基线LDH,LDH是组织破坏的标志,升高的水平可能反映较高的肿瘤周转率。此外,嗜铬粒蛋白A和神经特异性烯醇化酶(NSE)的联合检测可能有助于发现mCRPC进展患者的神经内分泌反式分化。AR突变已被证明与mCRPC的不良预后相关,这可能也是预测177Lu-PSMA-617治疗耐药的一种方法。一项Ⅱ期研究〔19〕通过微滴式数字聚合酶链反应(ddPCR)法测量了177Lu-PSMA-617治疗期间循环血浆DNA中的AR扩增,发现AR增益突变患者PSA应答的可能性降低了2.4倍。PSMA在CRPC患者循环肿瘤细胞中的表达已被发现作为一种新的预后生物标志物。一项单中心观察队列研究评估了循环肿瘤DNA谱,分析在接受177Lu-PSMA-I&T治疗的mCRPC患者中的预后价值,证明了高基线循环肿瘤DNA水平,特异性AR和PI3K通路信号改变与不良预后相关〔33〕。通过免疫组织化学评估膜性PSMA (mPSMA)蛋白表达在mCRPC活检中的预后作用,发现诊断时mPSMA的表达与较高的Gleason分级和较差的总生存率相关,同时还观察了DNA损伤修复(DDR)与mPSMA蛋白表达的关系,发现与没有DDR的肿瘤相比,DDR肿瘤的mPSMA表达更高。用于预测177Lu-PSMA疗效的诺谟图〔23〕已被开发出来,其中包括自诊断以来的时间、化疗史、Hb水平、肿瘤PSMA表达及PSMA阳性转移灶的数量等变量。

6 待研究及局限性

6.1基础及临床前研究 因在大多数mCRPC患者中,PSMA的表达表现出大量的患者内和患者间异质性,因此阐明PSMA的功能,及调控其表达的机制,对于制定提高疗效的策略至关重要〔17〕。未来PSMA-RLT的发展目标是通过配体优化来避免脱靶辐射,并通过标记高聚焦、高能量转移的α-放射性配体治疗(RLT)来超越β-RLT的抗肿瘤活性,但前者也可能增加副作用的风险,需要进一步的早期研究来改进治疗方案〔30〕。目前的临床前实验主要集中在对177Lu-PSMA-617及相关研究药物进行结构修饰,以增加肿瘤靶向性,减少健康器官的脱靶结合及毒性。这些研究的重点包括优化连接物和螯合剂的组合,以增加PSMA介导的内化,这是肿瘤摄取高且长时间的要求。一项关键研究〔15〕阐明了PSMA表达缺失与叶酸水解酶(FOLH)1基因位点表观遗传变化之间的关联,其中包括CpG甲基化的增加和组蛋白3赖氨酸(H3K)27乙酰化的丧失,组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂治疗逆转了这种表观遗传抑制,并恢复了PSMA在体外和低PSMA表达肿瘤模型中的表达。在各种临床前疾病模型中,使用177Lu-DOTATATE上调生长抑素受体的情况下,HDAC抑制剂已被广泛研究。HDAC抑制剂联合PSMA上调药物有望在基于PSMA-RLT的临床前研究中迅速实施。这种联合治疗有可能扩大PSMA-RLT在低表达和异质性PSMA患者中的应用。PSMA在DDR缺陷的癌细胞中过表达是一种细胞防御反应,PSMA-RLT具有独特的DNA损伤特性,有望与诱导DNA损伤或抑制DDR反应的药物协同作用。大量临床前数据表明,用低剂量辐射照射肿瘤可以增加其对免疫治疗的敏感性,辐射可通过引起免疫原性细胞死亡,在免疫原性较差的肿瘤中诱导炎症反应。GRPR是一种G蛋白偶联受体,在前列腺上皮内瘤变、原发性和侵袭性前列腺癌中高表达,而在正常前列腺组织和良性前列腺增生中不存在。随着GRPR和PSMA的互补疾病特异性表达及肽耦联疗法认识的不断深入,可以期待探索GRPR靶向治疗前列腺癌的方法〔15〕。AR阻断可上调PSMA的表达,这一点已经在使用恩杂鲁胺治疗mCRPC患者中得到证实。相反,PSMA阻断会增加暴露于恩杂鲁胺的肿瘤细胞的内化。这些细胞相互作用表明,恩杂鲁胺和PSMA-RLT联合使用可能产生协同效应。

6.2临床研究 目前有几种方法正在临床试验中,评估基于PSMA-RLT在联合治疗环境中的效果,以评估其提高治疗效果的潜力,这些方法主要分为4大类:与经批准的可使PSMA上调的药物联合治疗;与传统放射增敏剂联合治疗;与免疫检查点抑制剂联合治疗;两种不同的放疗药物联合治疗。免疫检查点阻断剂单药治疗mCRPC大多无效,但初步研究表明,177Lu-PSMA-617与程序性死亡受体(PD)-1阻断剂联合使用可具有协同作用,其机制尚未研究。目前已有研究〔10〕比较177Lu-PSMA联合免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗或奥拉帕尼或单药治疗的安全性,耐受性和有效性。177Lu-PSMA-617应优先用于PSMA-PET SUVmean高的患者,而FDG-PET肿瘤代谢体积(MTV)可以识别预后较差的患者,两种成像的结合需要进一步研究〔22〕。一项非随机Ⅰ/Ⅱ期试验〔10〕研究了两个新辅助周期177Lu-PSMA在高风险局部或局部晚期前列腺癌患者行前列腺根治性切除术后的剂量学、疗效和毒性。在TheraP和较小的单中心前瞻性试验中表现的高治疗反应提示在mCRPC早期给予PSMA-RLT可能收益更大〔16〕。其他针对PSMA的治疗也展示出了希望。双特异性T细胞疗法已经在实体肿瘤中进行探索,FDA最近批准了前列腺特异性膜抗原-肿瘤活化T细胞结合剂(JANX007 PSMA-TRACTr)用于治疗mCRPC的临床新药申请,鉴于相对较高的PSA应答和低毒性,这种新疗法可能在前列腺癌的治疗中发挥一定作用〔23〕。双特异性T细胞接合体(BiTEs)和嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法形式的T细胞免疫疗法在治疗各种血液系统恶性肿瘤方面已取得成功,现在正在前列腺癌患者中进行药物设计及测试,这些药物设计以各种靶配体为中心,不仅包括PSMA,还包括前列腺六跨膜上皮抗原(STEAP)1和前列腺干细胞抗原(PSCA)。PSMA-RLT和抗体耦联药物(ADC)药物临床试验的早期成功表明,将PSMA整合到免疫疗法中是有希望的〔34〕。

目前仍需要进一步的研究来优化治疗策略,考虑到治疗顺序、联合治疗和患者个体特征等因素,从而提高总生存率〔35〕。PSMA-RLT在应用中遇到的问题如下:①延长治疗周期或晚期疾病再治疗(较高的累积吸收剂量)的益处尚不清楚,需要进一步研究;②需要研究不同的给药方案,间隔时间或短或长,疗程或多或少,并最终考虑到个体预后因素(例如PSA倍增时间),特别是在当177Lu-PSMA-RLT进入早期治疗线时;③肿瘤沉降效应的临床相关性和潜在后果,即在非常高的肿瘤负荷下,正常器官的剂量变化仍不清楚,需要进一步研究;④已经提出了几种药物干预(如口服谷氨酸、注射阿托品、预给予未标记的PSMA配体,如PSMA-617)来减少唾液腺或肾脏对PSMA配体的靶吸收,但这些干预措施也可能影响肿瘤与正常器官的分布比例;⑤目前尚不清楚是否需要考虑外照射治疗(EBRT)或骨靶向放射性药物的先前剂量,反之亦然;⑥一些分子生物标志物,如基因组不稳定性、DNA或RNA的指数突变(包括剪接变异体)、肿瘤基质或免疫相关因素,其预后或预测潜力尚未得到充分评估;⑦目前尚不清楚对先前EBRT的反应是否具有预后或预测性影响。然而目前已有研究表明〔27〕:先前使用223Ra治疗对随后的177Lu-PSMA-RLT的安全性和有效性没有影响。

综上,177Lu-PSMA-617仍处在临床试验阶段,临床应用过程中仍存在较多问题。我国目前对177Lu-PSMA-617的研究较少,缺乏大样本研究和早期干预临床研究。在未来,177Lu-PSMA-617可能会在早期前列腺癌的治疗中使用,并可能与其他治疗方案联合应用使前列腺癌患者受益。