沙库巴曲缬沙坦治疗维持性血液透析合并射血分数保留型心衰患者的临床疗效分析

赵新宇 张力之 刘 莉

终末期慢性肾脏病(end stage renal disease,ESRD)的主要治疗方式是(maintenance hemodialysis,MHD),ESRD是慢性肾脏病患者心血管疾病发生率和病死率的主要原因[1]。根据射血分数,心力衰竭分为射血分数降低型、射血分数中间型、射血分数保留型(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)[2]。近年来,心力衰竭患者主要接受血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)等药物治疗,虽然治疗得到一定改善,但总体预后仍不理想。沙库巴曲缬沙坦(sacubitril valsartan,SV)是近2年提出的一种治疗心力衰竭的新型药物,国内外各项研究数据表明,它应用于射血分数降低型心力衰竭疗效显赫,但也被多项国外研究证明其对HFpEF具有一定的疗效[3～5]。目前国内沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF的疗效仍存在一定的争议。本文通过比较沙库巴曲缬沙坦与血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor blocker,ACEI/ARB)类药物对HFpEF患者的心功能、运动耐量、血压水平的改善情况,从而指导临床MHD合并HFpEF患者的用药选择。

对象与方法

1.研究对象:收集2021年1～12月在蚌埠医学院附属合肥市第二人民医院肾脏内科充分规律透析的MHD合并HFpEF的患者90例。纳入标准:①年龄≥18岁,透析龄≥3个月,每周透析3～4次,每次4h,干体重达标患者;②具备心力衰竭的症状或体征,符合HFpEF的诊断标准,LVEF≥50%、NYHA Ⅱ～Ⅳ级、N末端前B型利钠肽(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-pro BNP)≥125ng/L患者[2];③平素监测平均血压>140/90mmHg者。排除标准:①超声心动显像左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)<50%的患者;②平素监测血压偏低者,收缩压(systolic blood pressure, SBP)<90mmHg,和(或)舒张压(diastolic blood pressure, DBP)<60mmHg;③对患者后续随访发生潜在影响的可能,如恶性肿瘤、意外死亡等;④既往ACEI/ARB治疗发生不良反应者;⑤重度肝功能损害、胆汁性肝硬化、胆汁淤积患者;⑥严重高钾血症,血钾>6.5mmol/L;⑦认知功能障碍者。入试者均知情并签署知情同意书,同时获得蚌埠医学院附属合肥市第二人民医院医学伦理学委员会批准(伦理学审批号:2021-科研-045)。

2.研究方法:所有纳入患者采用随机数字法分为对照组与治疗组,两组均予其常规所需治疗,在此基线上,对照组患者口服ACEI/ARB类药物,治疗组患者口服沙库巴曲缬沙坦,起始剂量为50mg,2次/天,2周后增加剂量至100mg,2次/天,连续治疗3个月。

3.观察指标:①收集并记录两组患者治疗前一般资料,如年龄、性别、透析龄、原发病、NYHK分级;②两组患者均于治疗前及治疗3个月后在合肥市第二人民医院超声科行心脏超声检查,所有患者均于超声科同一医生进行图像采集及诊断,记录LVEF、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)、肺动脉压(pulmonary artery pressure, PAP);③两组患者均采集其治疗前及治疗3个月后静脉血,检测其NT-pro BNP、血钾、血肌酐水平;④6分钟步行距离(6-minutes walk test,6MDT)[6]:让两组患者均沿着病房走廊以其最快的速度行走,记录患者6min内的最远行走距离。分级记录治疗前及治疗3个月后数值;⑤两组患者分别在治疗前及治疗后透析前静息状态下不同日测量平均血压水平,并记录;⑥及时观察并记录两组患者在接受治疗过程中发生的不良反应事件。

4.疗效判定:根据患者临床症状和NYHK分级,依据判定标准[7]:患者经过治疗后,NYHK级别降低2级及其以上,为显著有效;NYHK级别降低1级者为有效;NYHK级别无改变甚至升高者,为无效。总有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

结 果

1.治疗前一般资料比较:90例患者中,其中男性64例,女性26例;患者年龄31～87岁,平均年龄为60.59±15.53岁;透析4～116个月,中位透析时间为[36.00(19.50,60.00)]个月;原发病为慢性肾炎33例,糖尿病肾病46例,高血压肾病5例,其他6例;均每周在蚌埠医学院附属合肥市第二人民医院肾脏内科透析室透析3次,每次3～4h。两组患者治疗前一般资料、NYHK分级、超声心动图指标(LVEF、LVEDD、LVESD、PAP)、血清NT-pro BNP、血钾、血肌酐、6MWT、血压水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05),详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.患者疗效比较:治疗3个月后,显效41例,有效35例,无效14例。经分析统计,治疗组疗效明显高于对照组,差异有统计学意义(χ2=5.414,P<0.05),详见表2。

表2 两组患者疗效比较[n(%)]

3.治疗后心功能比较:治疗3个月后,两组患者LVEF均较前升高,LVEDD、LVESD、PAP均较前降低,且治疗组的治疗前后差值均显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),详见表3。

表3 两组患者治疗前后心功能指标比较

4.6MWT及NT-pro BNP比较:治疗3个月后,两组患者6MWT较前增加,NT-pro BNP较前降低,且治疗组治疗前后差值显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),详见表4。

表4 两组患者治疗前后6MDW及NT-pro BNP比较

5.血压水平及血钾比较:治疗3个月后,两组患者SBP、DBP均较前明显下降,且治疗组治疗前后差值显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组治疗前后的血钾比较,差异无统计学意义(P>0.05),详见表5。

表5 两组患者治疗前后血压及血钾比较

6.不良事件比较:90例患者治疗3个月过程中,共有13例发生不良反应事件,未发生不良反应者77例。治疗组不良反应事件明显低于对照组,差异有统计学意义(χ2=4.406,P<0.05),详见表6。

表6 两组患者不良事件发生率比较[n(%)]

讨 论

终末期肾脏病(end stage renal disease, ESRD)患者的心力衰竭的患病率很高,并且心力衰竭仍然是MHD患者的主要死亡原因。有研究显示,HFpEF占心力衰竭总类型的50%以上,逐渐成为最普遍的心力衰竭形式,具有显著的病死率[8]。目前射血分数降低型的治疗已经具有公认改善发生率和病死率的药物,而HFpEF患者的药物治疗尚未得到很好的证实。长期以来,HFpEF患者的治疗一直以缺乏改善预后的疗法为特征,目前认为,HFpEF是以左心室舒张功能不全为核心的、多系统参与的、高度异质性的疾病[9, 10]。临床上多使用ACEI/ARB、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent-glucose transporters 2, SGLT-2)抑制剂等药物治疗HFpEF,但疗效有限,预后仍不理想[2]。

沙库巴曲缬沙坦是近年来提出治疗心力衰竭的一种新型药物,其成分为脑啡肽酶抑制剂(NPEI)沙库巴曲和ARB缬沙坦。其作用机制为通过前沙库巴曲的活性代谢产物(LBQ657)增加脑啡肽酶同时通过缬沙坦抑制血管紧张素Ⅱ作用,在心力衰竭患者中作用于心血管和肾脏。缬沙坦可通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ的1型受体而抑制血管紧张素Ⅱ的作用,并且也可以抑制血管紧张素Ⅱ依赖性醛固酮释放[11]。早期国外有研究显示,在提高HFpEF家兔心脏功能方面,沙库巴曲缬沙坦优于单纯使用缬沙坦[12]。之后有研究显示,沙库巴曲缬沙坦优于单纯使用缬沙坦减少HFpEF患者住院率[13]。国内研究表明,沙库巴曲缬沙坦相较于ACEI/ARB类药物,能明显改善患者心功能,提高患者运动耐力,降低NT-pro BNP水平及再住院率[14,15]。

沙库巴曲缬沙坦在MHD合并HFpEF患者中的使用尚无大量临床数据支持,所以本研究将患者分为对照组和治疗组,对照组患者口服ACEI/ARB类常规药物,治疗组患者口服沙库巴曲缬沙坦,根据统计结果显示,两组患者治疗后LVEF均较前提高,LVEDD、LVESD、PAP、NT-pro BNP均较前降低,治疗组LVEF高于对照组,同时LVEDD、LVESD、PAP均低于对照组,且对照组治疗前后差值显著高于对照组,说明沙库巴曲缬沙坦能有效提升患者LVEF,且改善程度也较常规药物ACEI/ARB类显著增加,与相关研究结果一致[16～18]。两组患者治疗后NYHK分级均较前改善,治疗组改善程度优于对照组,两组6MWT治疗后均较前增加,尤其治疗组较前增加明显,提示沙库巴曲缬沙坦可明显改善MHD合并HFpEF患者的运动耐量及其心功能分级,减少患者心血管事件发生率。此外,经过严密的监测血压,结果显示,治疗后两组SBP及DBP均较前下降,且治疗组改善程度显著优于对照组,说明沙库巴曲缬沙坦有一定的降压作用,且较常规药物ACEI/ARB类疗效显著,具有一定的血管保护作用。而两组治疗前后血钾水平比较,差异无统计学意义,说明沙库巴曲缬沙坦与常规药物ACEI/ARB类均无明显降血钾作用。同时可观察到不良事件发生率中,治疗组低于对照组,差异有统计学意义。有相关文献提示,沙库巴曲缬沙坦在治疗心力衰竭中不良反应事件发生率与传统抗心力衰竭药物比较差异无统计学意义[19]。但由于本研究样本量有限,存在一定的局限性,是否存在迟发性不良反应以及其他问题,还需要在后续的研究中继续观察。

综上所述,沙库巴曲缬沙坦在MHD合并HFpEF患者治疗中,能明显改善患者心功能、NYHK分级、血压水平,提高运动耐量,降低再住院率,具有良好的临床应用价值。但是本研究尚存在一定的局限性,如样本量有限以及随访时间相对较短,可能会对结果的导向性产生一定的偏差,未来需扩大样本量开展进一步研究予以证实。