ApoE基因多态性与脑梗死患者他汀类药物调脂疗效的关系分析

陈柯霖,马嘉悦,谷愉愉,王利娟,姜文灿,张国军

首都医科大学附属北京天坛医院实验诊断中心/北京市免疫试剂临床工程技术研究中心/国家药品监督管理局体外诊断试剂质量控制重点实验室,北京 100070

脑梗死是一种以脑组织出血或血供障碍引起的一系列以临床神经症状为特征的疾病,又称中风[1]。脑梗死的发病率、致残率及死亡率都比较高,给患者和社会带来了巨大的负担[2]。脑梗死患者常伴有高脂血症,通常需要进行调脂治疗。目前,临床上常使用他汀类药物来对脑梗死患者进行调脂治疗。据研究,他汀类药物通过抑制胆固醇合成限速酶 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶,从而减少胆固醇的合成,可以降低血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,同时还可以轻度升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平[3]。

载脂蛋白(Apo)E由ApoE基因编码,ApoE是血浆脂蛋白的重要组分,参与脂质的运输,能够影响血脂水平,从而参与心血管功能的调节[4]。ApoE参与维持组织和血浆脂质的稳态,是调节血脂水平的关键因子。这在一定程度上是由于ApoE与细胞表面脂蛋白受体具有高亲和力。ApoE可以介导脂蛋白和脂质的复合物与低密度脂蛋白受体、极低密度脂蛋白受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白、ApoE受体-2和gp330的相互作用[5]。

ApoE有3种常见等位基因,分别为E2、E3和E4,ApoE基因多态性导致其表达的蛋白质与低密度脂蛋白受体结合的能力有很大差异,从而影响血脂代谢及其水平[6]。本研究中探讨了脑梗死患者ApoE基因多态性与他汀类药物调脂疗效的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019—2022年本院收治的脑梗死患者364例为研究对象,其中男295例,女69例;年龄22～86岁。所有患者每晚口服阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀,持续服药1个月以上,并在服药期间采取低脂的饮食方式,按照服用他汀类药物的时间分为3组,分别为T1组(连续服药1个月,126例),T2组(连续服药2个月,62例),T3组(连续服药3个月及以上,176例)。

1.2方法 于治疗前使用紫帽乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝采血管采集空腹外周静脉血2 mL,进行ApoE基因检测,人类SLCO1B1和 ApoE 基因检测试剂盒(PCR-荧光探针法)由武汉友芝友医疗科技股份有限公司提供,并于治疗前后使用黄帽采血管采集空腹外周静脉血各3.5 mL,3 000 r/min离心10 min,取血清,测定他汀类调脂药物治疗前后血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平,血脂测定试剂盒由富士胶片和光纯曜化学有限公司提供。

2 结 果

2.1患者基线资料比较 本研究中不同ApoE表型的脑梗死患者在使用他汀类降脂药前年龄、性别比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1～3。

表1 T1组不同ApoE表型患者基线资料[n(%)或

表2 T2组不同ApoE表型患者基线资料[n(%)或

表3 T3组不同ApoE表型患者基线资料[n(%)或

2.2ApoE基因型分析 在T1组连续服用1个月他汀类药物的126例患者中,E2/E2、E2/E3、E3/E3、E2/E4、E3/E4、E4/E4基因型的占比分别为2.38%、8.73%、63.49%、5.56%、15.08%、4.76%,E2、E3、E4等位基因占比分别为9.52%、75.40%、15.08%,根据其生化表型分为E2型(E2/E2、E2/E3)14例(11.11%),E3型(E3/E3、E2/E4)87例(69.05%),E4型(E3/E4、E4/E4)25例(19.84%),见表4。

表4 ApoE基因型的分布

在T2组连续服用2个月他汀类药物的62例患者中,E2/E3、E3/E3、E2/E4、E3/E4、E4/E4基因型的占比分别为6.45%、64.52%、4.84%、22.58%、1.61%,未检出E2/E2基因型,E2、E3、E4等位基因占比分别为5.65%、79.03%、15.32%,根据其生化表型分为E2型4例(6.45%),E3型43例(69.35%),E4型15例(24.19%),见表4。

在T3组连续服用3个月及以上他汀类药物的176例患者中,E2/E2、E2/E3、E3/E3、E2/E4、E3/E4、E4/E4基因型的占比分别为2.27%、10.80%、63.64%、7.39%、14.77%、1.14%,,E2、E3、E4等位基因占比分别为11.36%、76.42%、12.22%,根据其生化表型分为E2型23例(13.07%),E3型125例(71.02%),E4型28例(15.91%),见表4。

2.3不同ApoE表型血脂水平改变分析 在T1组中,服药前,E2、E3、E4 这3种表型人群LDL-C、TC、TG水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),E3、E4表型人群HDL-C水平与E2表型比较,差异有统计学意义(P<0.05);在服药后E2、E3、E4这3种表型人群LDL-C、TC、TG水平均降低,HDL-C水平均升高,这3种表型人群服药前后TC、LDL-C、HDL-C水平比较,差异有统计学意义(P<0.05),且服药后E2表型人群TC、LDL-C水平最低,HDL-C水平最高,见图1。

注:A～D分别为T1组不同ApoE表型患者服药前后TC、LDL-C、HDL-C、TG水平比较。

在T2组中,服药前,E2、E3、E4这3种表型人群HDL-C、TC、TG水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),E3、E4表型人群LDL-C水平与E2表型比较,差异有统计学意义(P<0.05);服药后,E2、E3、E4这3种表型人群LDL-C、TC水平均降低,HDL-C水平均升高,E3表型人群服药前后TC、LDL-C、TG水平比较,差异有统计学意义(P<0.05),E4表型人群服药前后TC、LDL-C水平比较,差异有统计学意义(P<0.05),E2表型人群服药前后TC、LDL-C、HDL-C、TG水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05),但在服药后,E3、E4型人群LDL-C水平比E2型降低更为明显,见图2。

注:A～D分别为T2组不同ApoE表型患者服药前后TC、LDL-C、HDL-C、TG水平比较。

在T3组中,服药前,E2、E3、E4这3种表型人群LDL-C、HDL-C、TC、TG水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),服药后,E2、E3、E4这3种表型人群LDL-C、TC、TG水平均降低,HDL-C水平均升高,其中,这3种表型人群服药前后LDL-C、TC水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05),且E2型相比E3、E4型人群服药后LDL-C水平降低更为明显,E2型相比E4型TC水平降低更为明显(P<0.05),见图3。

注:A～D分别为T3组不同ApoE表型患者服药前后TC、LDL-C、HDL-C、TG水平比较。

3 讨 论

脑梗死是脑组织的局部动脉供血突然减少或终止,并伴随相应的神经功能损伤[8],大量研究表明脑梗死的发生是一个复杂的过程,是由遗传和环境等因素共同发挥作用而导致的,其中ApoE基因有可能只是脑梗死发病机制中的一个风险因素,经研究发现ApoE 基因与动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、脑梗死后血管性痴呆等有关[9-11],但与脑梗死患者他汀类调脂疗效的关系研究并不多。

为了了解脑梗死患者他汀类药物的治疗对血脂指标的影响,本研究分别对使用他汀类药物治疗后1、2、3个月及以上的人群(分别命名为T1、T2、T3组)进行研究。3组的ApoE基因型占比相似,其中E3/E3占比均达到60%以上,而E2/E2、E4/E4占比最低,均在5%以下,这与刘国栋等[12]结果相似。3组人群E3等位基因占比最大,均为75%以上,与韩勇军等[13]的研究结果相近,3组人群表型占比比较,均为E3>E4>E2,不同ApoE基因表型患者在他汀类药物治疗前的基线资料也均无明显差异,与刘婷婷等[14]的研究结论一致。

在临床上指导患者选择正确的调脂药物时,可以根据ApoE的不同基因表型来进行调整治疗,目前研究已证实E2型对于他汀类药物敏感性最强,在治疗中可作为首选药物[15-16];而E4型患者血脂异常时,使用他汀类药物的治疗效果比另外两种表型更差,往往需要采用普罗布考或他汀类药物加大剂量治疗[17]。在本研究中,3组(T1组、T2组、T3组)服药前ApoE不同基因表型人群血脂水平基本无明显差异,但服药后E2、E3、E4这3种表型人群TC、LDL-C、TG水平降低,HDL-C水平均升高,且T3组中E2型相比E3、E4型人群服药后LDL-C水平降低更为明显,E2型相比E4型TC水平降低更为明显,由此可见,在长期使用他汀类药物进行治疗后,3种表型人群的血脂水平得到极大改善,并且不同表型的脑梗死患者对他汀类药物降脂疗效有所不同,本研究数据中药物的调脂效果相对而言E2表型更为敏感,但这一结论仅见于T3组,可能原因是在他汀类药物使用初期,其血脂指标下降水平与各基因表型的对应关系并不明显,随着服药时间延长差异逐渐显现,后续实验仍需加大临床样本量,来验证该观点。

综上所述,ApoE基因的多态性确实能在一定程度上影响他汀类药物对于脑梗死患者的血脂改善效果,且持续使用他汀类药物治疗对于E2、E3表型的患者效果可能更好,后续研究会继续扩大样本量,综合考虑研究对象的年龄、体重、服药类型等其他影响因素,来进一步探讨ApoE基因多态性对于脑梗死患者血脂水平的影响。