血脂6项、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇比值及残余胆固醇在老年肺血栓栓塞症患者中的诊断价值*

韩冰清,达娃拉姆,王玉飞,刘 杰,张国军△

1.首都医科大学附属北京天坛医院实验诊断中心/北京市免疫试剂临床工程技术研究中心/国家药品监督管理局体外诊断试剂质量控制重点实验室,北京100070;2.首都医科大学临床检验诊断学系,北京 100070

肺血栓栓塞症(PTE)发病原因多样、临床表现复杂,在全球范围内均具有较高的致残率、致死率及误诊率[1]。未经正确诊断和及早治疗的PTE患者病死率可高达30%,采取正确诊断方式进行早期治疗的患者病死率能够降低8%[2]。目前PTE的诊断主要取决于影像学检查发现来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支造成肺循环和呼吸功能障碍。然而影像学检查存在无法床旁操作、具有辐射、费用高、影像解读差异等不足[3]。PTE的实验室检测以D-二聚体应用最为广泛,主要用于阴性排除,然而D-二聚体在老年人群中水平较高,使其在PTE诊断中的应用效能有所降低[4-5]。血脂检测指标在血管相关性疾病中的应用由来已久,尤其是以动脉粥样硬化(AS)为基础的心血管系统疾病。研究指出,非高密度脂蛋白胆固醇是重要的降脂靶点,包括含载脂蛋白(Apo)B的所有脂蛋白颗粒,需进行更多的临床研究[6]。同时,研究显示残余胆固醇(RC)在疾病中的危险预测价值优于传统单项血脂标志物[7]。在前期蛋白质组学研究中,研究者发现PTE患者血浆中存在高密度脂蛋白重构的生物学过程显著富集[8]。临床研究发现,高血脂是急性PTE的危险因素,尤其是老年人群[9]。和AS相关疾病相比,以PTE为代表的静脉血栓栓塞性疾病的血脂相关研究仍需补充。因此,本研究旨在分析血脂6项、总胆固醇(TC)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)比值(TC/HDL-C)及RC在PTE老年患者中的诊断鉴别价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2019年1月至2023年2月收治的116例PTE患者作为PTE组,109例AS患者作为AS组,以及116例体检健康者作为对照组。其中,PTE组男70例,女46例;对照组男62例,女54例;AS组男63例,女46例。纳入标准:(1)年龄≥60岁;(2)PTE患者符合《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)》[10]及肺栓塞诊治相关指南[11]相关标准,且经肺动脉造影确诊;(2)AS患者符合《动脉粥样硬化斑块的筛查与临床管理专家共识》[12]相关标准,且经颈动脉超声或冠状动脉CT确诊;(3)对照组为本院常规体检人群中血/尿常规、肿瘤标志物和甲功等实验室检查无明显异常,且血压、心电图、一般外科检查和影像学检查无异常人群。排除标准:(1)合并自身免疫性疾病;(2)合并肿瘤;(3)肝、肾器官功能严重异常。本研究经本院伦理委员会批准,所有纳入患者均签署知情同意书。

1.2方法 收集3组研究对象就诊后24 h内空腹静脉血标本的常规生化检测数据,以及性别、年龄、体重指数、并发症等一般资料。本研究中血脂6项的检测平台为日立LABOSPECT 008As,其中总甘油三酯(TG,)采用N-(3-磺丙基)-3-甲氧基-5-甲基苯胺(HMMPS)-去游离甘油法检测,参考值范围:0.50～1.70 mmol/L;TC采用胆固醇氧化酶-HMMPS法检测,参考值范围:3.20～5.17 mmol/L;HDL-C采用直接法-抗体分离法检测,参考值范围:1.00～1.80 mmol/L;低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)采用直接法-保护性试剂法检测,参考值范围依据《中国成人血脂异常防治指南》;ApoA1采用免疫透射比浊法检测,参考值范围:1.20～1.80 g/L;ApoB采用免疫透射比浊法检测,参考值范围:0.60～1.14 g/L。B型脑钠肽(BNP)采用两步免疫法检测,参考值范围:0～100 pg/mL;评估PTE患者的右心功能。检测期间保持质控良好。根据检测数据计算TC/HDL-C、RC,RC=TC-(HDL-C+LDL-C)。

2 结 果

2.1组间一般资料及血脂相关指标水平比较 3组性别、年龄、体重指数和TG比较,差异无统计学意义(P>0.05)。PTE组包含高血压51例、糖尿病19例、高脂血症37例、肺部感染51例、肺心病20例、下肢水肿25例、深静脉血栓52例、降脂药物服用史24例;AS组包含高血压58例、糖尿病40例、高脂血症54例、降脂药物服用史51例。3组血脂相关指标比较,差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较,PTE组血清中TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1水平较低,TC/HDL-C、RC水平较高(P<0.05),ApoB水平差异无统计学意义(P>0.05);与AS组比较,PTE组血清中HDL-C、ApoA1、ApoB水平较低,TC/HDL-C、RC水平较高(P<0.05),TC、LDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 组间一般资料及血脂相关指标水平比较[M(Q)或或n(%)]

2.2血脂指标对PTE的独立及联合诊断分析 针对差异有统计学意义的指标进行独立诊断性能分析,ROC曲线分析结果显示,HDL-C和ApoA1诊断PTE的AUC分别为0.752和0.824(P<0.05);HDL-C、ApoA1和TC/HDL-C鉴别诊断PTE与AS的AUC分别为0.761、0.778和0.730(P<0.05),其余指标AUC均<0.700(P<0.05)。Pearson相关分析结果显示,HDL-C与ApoA1、TC/HDL-C的r分别为0.863和-0.509(P<0.05),ApoA1和TC/HDL-C的r为-0.446(P<0.05)。HDL-C与ApoA1的r>0.800,故仅分析ApoA1和TC/HDL-C的联合诊断性能。联合诊断ROC曲线分析结果显示,诊断PTE的公式为:Logit(P)=9.055-6.257×ApoA1-0.216×(TC/HDL-C),ApoA1联合TC/HDL-C诊断PTE的AUC为0.842(P<0.05);鉴别诊断PTE与AS的公式为:Logit(P)=3.132-3.706×ApoA1+0.561×(TC/HDL-C),ApoA1联合TC/HDL-C鉴别诊断PTE的AUC为0.803(P<0.05)。见表2。

表2 各血脂指标对PTE患者的诊断鉴别性能

2.3PTE危险因素的多因素Logistic 回归分析 采用多因素Logistic回归分析针对3项血脂指标(AUC>0.700)进行危险因素分析,与对照组比较,HDL-C(OR为0.028)和ApoA1(OR为0.003)是PTE的独立保护因素(P<0.05);与AS组比较,HDL-C(OR为0.060)和ApoA1(OR为0.015)是PTE的独立保护因素,TC/HDL-C(OR为3.578)是PTE的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 PTE危险因素的多因素Logistic回归分析

2.4PTE患者血脂指标与BNP的相关性分析 Pearson相关分析结果显示,PTE患者BNP水平与血脂指标均无明显相关性(P>0.05)。

3 讨 论

PTE可导致人体多个器官受损,危及患者生命。急性发作时患者可出现呼吸困难、胸痛、晕厥、心跳和呼吸速度加快、血液中氧气水平降低、血压降低等,往往被认为是冠心病而被错误治疗。二者具有共同的危险因素,包括高血压、糖尿病、超重或肥胖、高血脂等。一般认知中,肥胖人群体内高水平的血脂可通过沉积血管逐渐形成AS斑块,而随着研究深入发现其在静脉血栓栓塞性疾病中也具有研究价值,可导致患者血液呈高凝状态从而诱导静脉血栓的形成。有研究通过构建包含TC指标在内的数据计算模型有效预测PTE的发病风险[13]。国外某研究团队采用白蛋白、TC和淋巴细胞计数构建PTE患者术后评估模型,可预测急性PTE后的住院病死率[14]。

因此,本研究描绘了老年PTE患者血脂指标的变化特点,本研究数据显示TC和LDL-C水平在PE和AS患者中均较低。国外也有研究发现TC和LDL-C水平与房颤的血栓形成呈负相关[15]。针对本研究中PTE组TC和LDL-C水平降低的现象,可能有如下原因。其一,TC的组成复杂多样,以HDL-C为代表的TC可以清除血液中的多余TC,有助于血管健康,而以LDL-C为代表的TC则容易在血管壁沉积从而致病,导致TC在疾病中的变化受到多个因素综合影响。LDL-C在体内存在不同形式,由几个不同大小和密度的颗粒亚类组成,包括大浮力脂蛋白胆固醇、中间密度脂蛋白胆固醇和小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)。其中,sdLDL-C作为LDL-C的主要组分,相对于大而轻的LDL-C,sdLDL-C更易侵入血管壁且与LDL-C受体的低亲和性使其具有更长的血浆半衰期,导致sdLDL-C更容易诱发AS等血管病变[16]。sdLDL-C更易形成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL),后者则是介导脂质沉积诱发疾病的关键成分[17]。因此,本研究纳入的回顾性分析指标有限,近期本院检验科在临床病房逐渐推广sdLDL-C和ox-LDL等新血脂相关实验室检测项目,未来将在积累足够病例的基础上对血脂新指标进行补充分析和临床评估。其二,本研究对发病就诊后24 h内患者的血清进行收集,与医院内干预相比,该时间点患者血清血脂水平主要受患者既往饮食、运动、降脂药物服用情况和基础疾病的影响[18]。从本研究纳入病例的一般资料可见,虽然各组间体重指数无明显差异,但多数患者具有高脂血症病史和他汀类降脂药物服用史,对入院后检测数据可能造成一定影响。其三,有研究认为病例组血脂水平更低与糖化脂蛋白发挥重要作用有关[19],印证了本研究结果,并为未来进一步分析糖脂指标提供了依据。未来针对PTE疾病应完善对肥胖、血糖水平、口服避孕药或激素治疗的使用、皮质类固醇/他汀类药物的使用、饮食、身体活动、久坐时间等危险因素的分析,对数据进行验证和补充。

TC/HDL-C及RC可以反映机体内非高密度TC(除LDL-C和HDL-C外的TC水平)。该类TC更易被巨噬细胞捕获和吸收,导致泡沫细胞形成。RC水平的升高与主要不良心血管事件、糖尿病肾病和糖尿病并发症的风险增加有关,其在心血管疾病中的预测作用优于LDL-C和ApoB[20-21]。在静脉栓塞性疾病方面,有研究发现RC水平升高会增加非糖尿病老年人下肢深静脉血栓形成风险[22]。然而,目前国内外针对该指标在PTE的研究较少,本研究数据为其疾病应用提供了支持。

根据《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)》[10],临床可根据是否存在右心功能不全对PTE患者早期死亡风险进行危险分层,一般认为低危患者不存在右心功能不全。PTE患者的肺动脉压因血管阻塞而急性增加,肺循环血流减少,肺通气血流比例失调,持续性肺动脉高压会增大右心室负荷,导致右心功能不全。BNP作为常用的心力衰竭标志物,被广泛应用于心脑血管疾病的诊断评估中。本研究以BNP的阈值为界限,比较各组血脂指标的差异,发现血脂指标在右心功能不全的PTE患者中无明显变化,提示该类指标在PTE疾病危险分层中的意义有限。

血脂检测方法临床应用成熟、操作简单、成本低,本研究数据支持其在PTE中的诊断价值,可为临床广大PTE患者的预防、诊断、鉴别提供帮助。然而,本研究尚存在一些不足。首先,入组病例数目较少,仅满足本研究所纳入指标的部分分析要求,未来针对不同年龄、性别等人群类型进行进一步分析讨论,需要扩大样本量开展深入的多中心研究。其次,入组病例需补充完善临床资料、生活习惯等内容进行综合性分析,除性别、年龄等一般资料外还可包括基础疾病、相关危险因素(如糖尿病、高血压、高脂血症、妊娠、近期手术/骨折、吸烟饮酒等)、临床体征(体温、脉搏、PTE严重指数评分等)、影像学检查结果、近期药物使用情况等。最后,本研究纳入的血脂相关检验指标有限,对于sdLDL-C、ox-LDL、脂蛋白(a)、其他载脂蛋白(如ApoA2、ApoC、ApoE)及糖化脂蛋白等血脂相关指标在疾病中的表现尚需进行扩充。

综上所述,本研究统计分析了8项血脂相关指标在老年PTE患者诊断中的表现,结果发现HDL-C、ApoA1和ApoA1联合TC/HDL-C可用于老年PTE患者诊断及与AS患者的鉴别诊断。