脑脊液α1-抗胰蛋白酶与阿尔茨海默病的相关性

马云影 刘博宇 刘金玲 李佳霖 李松涛

(吉林大学中日联谊医院南湖神经内科 吉林省记忆与认知障碍疾病工程实验室,吉林 长春 130000)

阿尔茨海默病(AD)是目前最常见的神经退行性疾病,也是引起老年人口死亡的主要原因之一〔1～3〕。AD初期症状轻微,仅表现为轻微记忆障碍不易察觉,此阶段为轻度认知障碍(MCI)〔4〕。其以淀粉样蛋白(Aβ)沉积及过度磷酸化的tau蛋白为主要病理特征〔5〕。其他一些病理改变,如炎症、小胶质细胞活化等也不断被报道〔6,7〕。α1-抗胰蛋白酶(AT)作为一种急性炎症蛋白,除在肝脏及血细胞中表达,在其他组织中包括脑组织的表达都被严格下调〔8〕。但其蛋白及RNA在脑组织中过表达提示其可能与神经元损害相关〔9〕。本文旨在进一步探讨脑脊液(CSF)中α1-AT在AD中的表达特点及其与核心标志物的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 筛选AD神经影像学(ADNI)数据库中符合入组条件者108例。包括认知正常(CN)组34例,男15例,女19例,平均年龄(73.85±6.31)岁;轻度认知障碍(MCI)组45例,男29例,女16例,平均年龄(75.98±6.58)岁;AD组29例,男16例,女13例,平均年龄(74.14±6.51)岁。各组基线差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。纳入标准:符合美国国立神经病语言障碍脑卒中研究所AD及相关疾病协会(NINCDS/ADRDA)诊断标准〔10〕。同时具有CSF α1-AT、t-tau、p-tau、Aβ42、基线信息、基础病史等相关数据;Hachinski缺血评分≤4分;年龄55～90岁;CN组简易智能状态检查(MMSE)量表评分24～30分,临床痴呆评定量表(CDR)评分0分。MCI组MMSE评分24～30分,CDR评分0.5分,存在客观记忆缺失证据,韦氏记忆量表-逻辑记忆量表Ⅱ的延迟回忆部分评分低于正常平均值1 s以上。AD组MMSE评分20～26分,CDR评分0.5～1.0分。排除标准:参加试验4 w内使用抗胆碱药物;有严重心、肾、肝等脏器衰竭病史;AD合并其他原因引起的痴呆。

1.2基线资料及病史收集 收集患者基线资料(包括性别、年龄等)、基础疾病(脑血管病、心血管病等)、吸烟史、饮酒史,CSF中t-tau、p-tau、Aβ42水平,MMSE、CDR评分。α1-AT水平是经标准化处理后得到的数据,采用相对单位。本研究设计所选取病例来自ADNI1队列研究。p-tau在CSF中浓度≤23 pg/ml为tau-,>23 pg/ml为tau+。

1.3统计学处理 采用SPSS26.0软件进行χ2、U、Kruskal-Walis检验及Spearman相关分析。

2 结 果

2.13组临床资料比较 与CN组相比,AD组与MCI组t-tau、p-tau水平及CDR-SB评分显著升高(P<0.05),Aβ42水平及MMSE评分显著下降(P<0.05)。见表1。

表1 3组临床资料比较〔M(P25,P75)〕

2.2各组CSF α1-AT比较 AD组〔9.91(9.50,10.12)〕与MCI组CSFα1-AT〔9.72(9.53,10.10)〕水平显著高于CN组〔9.57(9.28,9.83);Z=-2.220、-2.109,P=0.026、0.035〕。CN组 tau+者CSFα1-AT水平〔9.80(9.57,10.22),n=8〕显著高于tau-者〔n=26,9.49(8.44,10.07),Z=-2.355、P=0.017〕。MCI组 tau+者CSFα1-AT水平〔n=30,9.81(9.11,12.08)〕显著高于tau-者〔n=15,9.55(8.82,10.62),Z=-2.697、P=0.007〕。AD组 tau+者CSFα1-AT水平〔n=23,9.91(9.19,14.10)〕与tau-者比较差异无统计学意义〔n=6,9.83(9.10,10.17;Z=-0.485、P=0.614〕。CN组、MCI组、AD组男性CSFα1-AT水平〔n=15,9.72(9.17,10.07);n=29,9.73(8.82,11.14);n=16,9.95(9.25,14.10)〕与女性比较差异无统计学意义〔n=19,9.54(8.44,10.22);n=16,9.61(9.11,12.08);n=13,9.59(9.08,12.87);Z=-1.591、-1.186、-1.710,P=0.111、0.236、0.092〕。

2.3CSF α1-AT水平与教育、年龄及CSF核心标志物及认知量表评分的相关性 各组年龄、受教育年限及CSF Aβ42水平与CSF α1-AT水平不存在相关性(P>0.05),CN组、MCI组及全部参与者CSF t-tau、p-tau与CSF α1-AT存在正相关(P<0.05),参与者总体CDR-SB评分与CSF α1-AT水平间存在弱相关(P<0.05)。见表2。

表2 各组CSF α1-AT与教育、年龄、CSF核心标志物及认知量表评分的相关性(r/P值)

3 讨 论

AD的发病机制复杂,除了基本的神经病理改变,如β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的细胞外斑块及tau蛋白磷酸化引起的细胞内神经纤维缠结(NFT),近年来神经炎症的致病作用也逐渐被发现〔11～14〕,α1-AT是一种急性炎症蛋白〔15〕,可通过减少胶质细胞的激活发挥抗炎作用,从而减少神经炎症〔16～19〕。有研究表明,α1-AT与tau蛋白在中枢神经系统共同聚集存在〔20〕,推测α1-AT与AD的发病机制可能相关。随着年龄增加,血脑屏障对于免疫细胞的通透性也逐渐增加,进一步促进神经退行性改变〔21～23〕,本研究也表明α1-AT水平与CDR-SB评分间存在正相关。但也有研究表明,α1-AT可作为氧化应激的候选生物标志物,该系统活性与认知功能评分呈负相关〔24〕。

既往研究中CSFα1-AT水平在各组间差异得出的结论并不一致,且与tau蛋白的相关性研究结果也与本研究不同〔25～29〕。有研究表明,与对照组相比,AD组CSF中α1-AT水平显著升高〔25〕。但之前也有研究表明未获得组间显著差异〔26〕。Barba等〔27〕纳入对照组29例,AD患者29例,MCI患者26例进行研究,表明不同亚型在CSF中表达水平并不一致,与对照组相比AD患者亚型0和2显著减低,亚型4水平显著升高。亚型0、1、2水平与t-tau蛋白及p-tau蛋白水平呈负相关,亚型4水平则呈正相关。因此α1-AT可能在神经退行性疾病和病理生理学中发挥作用,特别是通过蛋白质错误折叠和神经炎症的调节〔28〕。有研究表明α1-AT与tau蛋白在中枢神经系统都有聚集倾向,推测AD与α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)可能有相同的发病机制〔29〕。

上述各研究所涉及样本量均较少,可能为各研究结论不一致的原因之一。因此未来还需更多研究进行探索,更多样本进行充实,以进一步明确。α1-AT从静脉血中释放,进而释放入CSF〔21〕,因此直接通过CSF检测其水平,相较于行PET/CT、功能磁共振等检查探索其在脑组织中的表达情况相比,此方法更为廉价、便捷。本研究表明,其对于疾病的检测及诊断有补充作用。

本研究为横断面研究,缺乏纵向研究的相关数据,没有对疾病演进中的变化特点进行进一步阐述及探究,所涉及样本量也较少,未来仍需更多的纵向研究提供相关数据以进一步进行相关探索。