甘草酸二铵联合恩替卡韦治疗老年慢性乙型肝炎的效果及对炎症标志物、MCP-1、VEGF和sST2水平的影响

朱永豹 张礼周 (安徽医科大学附属阜阳医院感染性疾病科,安徽 阜阳 236000)

乙型肝炎病毒感染是严重的全世界范围内公共健康问题,若不及时给予清除,则会导致肝细胞反复性损伤,且会逐渐发展为慢性乙型肝炎(慢乙肝),从而增加肝硬化、肝癌等疾病发生风险〔1～3〕。随着老龄化加剧我国慢乙肝患病率呈上升趋势,会出现腹胀、恶心等临床表现,随着病情进展,还会出现胆汁淤积、腹部压痛及胆红素升高等表现,影响老年人身心健康〔4,5〕。现阶段,针对慢乙肝患者临床上多采用抗病毒药物治疗。恩替卡韦具有良好的抗病毒优势,是慢乙肝治疗常用的一种药物,但长期服用并不能取得满意效果〔6〕。甘草酸二胺作用主要为保护肝细胞、抗炎,是从甘草中提取的一种有效成分提取物〔7〕。本研究旨在探讨甘草酸二铵联合恩替卡韦对老年慢乙肝患者疗效及对炎症标志物、单核趋化蛋白(MCP)-1、血管内皮生长因子(VEGF)和可溶性生长刺激表达基因(sST)2水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择安徽医科大学附属阜阳医院2021年1月至2022年12月慢乙肝患者126例,随机数字表法分为对照组与治疗组各63例。对照组男28例,女35例;年龄65～76岁,平均(70.12±2.54)岁;病程3～15年,平均(8.98±2.15)年。治疗组男26例,女37例;年龄65～78岁,平均(70.72±2.71)岁;病程3～16年,平均(9.23±2.26)年。两组一般资料无显著差异(P>0.05)。纳入标准:①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》〔8〕标准;②年龄≥65岁;③意识清楚能够配合治疗者;④签署知情同意书。排除标准:①自身患免疫性疾病者;②心、肺、肾等脏器严重异常者;③恶性肿瘤者;④精神疾病者;⑤过敏体质者。

1.2治疗方法 对照组:口服恩替卡韦分散片(安徽贝克生物制药有限公司;国药准字H20140037)0.5 mg/次,1次/d;治疗组:在恩替卡韦治疗基础上联合甘草酸二铵(正大天晴药业集团股份有限公司;国药准字H10940191)150 mg/次,3次/d。两组治疗疗程均为12 w。

1.3疗效标准 (1)显效:肝功能复常,肝脾恢复正常,无压痛或叩痛,症状消失;(2)有效:肝功能好转,肝脾明显改善,无明显压痛及叩痛,症状好转;(3)无效:肝功能无改善,肝脾无改善,症状无改善。

1.4观察指标 (1)观察两组肝功能变化,采集3 ml静脉血,以半径13.5 cm、3 000 r/min离心8 min,收集血清,谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)和谷草转氨酶(ALT)水平应用全自动生化分析仪(厂家:贝克曼库尔特;仪器型号:AU5800)测定。(2)观察两组肝纤维化变化,采集3 ml静脉血,以半径13.5 cm、3 000 r/min离心8 min,收集血清,Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原N端肽(PC-Ⅲ)、层黏连蛋白(LN)和透明质酸(HA)水平运用放射免疫法测定。(3)观察两组炎症标志物变化,采集3 ml静脉血,以半径13.5 cm、3 000 r/min离心8 min,收集血清,白细胞介素(IL)-4、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α水平运用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定。(4)观察两组MCP-1、VEGF和sST2水平变化,抽取患者静脉血3 ml,以半径13.5 cm、3 000 r/min离心8 min,收集血清,运用ELISA测定MCP-1、VEGF和sST2水平。(5)观察两组不良反应,包括胃肠道反应、头晕头痛、嗜睡。

1.5统计学处理 采用SPSS25.0软件行χ2、t检验。

2 结 果

2.1治疗前后两组疗效比较 治疗组治疗12 w总有效率〔59例(93.65%);其中显效41例、有效18例、无效4例〕高于对照组〔50例(79.37%);其中显效30例、有效20例、无效13例〕,差异有统计学意义(χ2=5.508,P=0.019)。

2.2两组治疗前后肝功能比较 两组治疗12 w AST、TBIL和ALT水平显著低于治疗前,且治疗组显著低于对照组(P<0.05,P<0.001)。见表1。

表1 两组肝功能指标比较

2.3治疗前后两组肝纤维化比较 治疗前,两组HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗12 w,两组均显著低于治疗前(P<0.05);且治疗组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

表2 两组肝纤维化比较

2.4治疗前后两组炎症标志物水平比较 治疗前两组IL-4、IL-6和TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗12 w,两组以上指标显著低于治疗前(P<0.05);且治疗组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.001)。见表3。

表3 两组炎症标志物水平比较

2.5治疗前后两组MCP-1、VEGF和sST2水平比较 治疗前两组12 w MCP-1、VEGF和sST2水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗12 w,两组以上指标显著低于治疗前(P<0.05);且治疗组均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组MCP-1、VEGF和sST2水平比较

2.6两组不良反应比较 治疗组不良反应发生率(14.29%;其中胃肠道反应4例、头晕头痛2例、嗜睡3例)与对照组(7.94%;其中胃肠道反应、嗜睡各2例、头晕头痛1例)无显著差异(χ2=1.286,P=0.257)。

3 讨 论

慢乙肝主要是由于乙型肝炎病毒感染引起的一种慢性肝脏炎症反应,乙型肝炎病毒不会导致肝细胞直接受到损伤,但导致肝细胞损伤的机制重要为病毒引起的免疫炎症反应〔9～11〕。现阶段,关于慢乙肝治疗的目的主要在于能够将乙型肝炎病毒尽可能消除或限制,并且可使肝纤维化发生减轻,肝细胞炎性坏死减轻,从而能够减少肝硬化及肝癌发生风险。

恩替卡韦作为核苷类抗病毒药物,被推荐作为慢乙肝患者一线治疗药物。恩替卡韦可通过与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷相互竞争,发挥抗病毒作用〔12〕。药理研究表明,恩替卡韦可显著减轻慢乙肝患者炎症反应,并可降低患者肝纤维化〔13〕。甘草酸二铵主要是从中药甘草中提取的一种成分,亲和性较强。药理研究表明,甘草酸二铵具有抗炎、护肝等作用;同时,甘草酸二铵还可使细胞膜通透性下降,对胆汁数量进行控制及对胆红素代谢进行修复〔7,14〕。本研究表明,甘草酸二铵联合恩替卡韦治疗可显著提高疗效,改善患者肝功能,减轻患者肝纤维化。

慢乙肝患者中炎性因子被激活,则会造成氧自由基大量生成,肝细胞则会受到过度生成的氧自由基攻击,导致肝脏炎症反应加剧,从而会造成肝细胞炎性损伤加重,而使患者肝功能降低〔15〕。乙型肝炎病毒在反复感染肝细胞过程中,会分泌炎症因子如IL-4、IL-6和TNF-α等,从而会介导肝细胞炎症反应〔16〕。本研究表明,甘草酸二铵联合恩替卡韦治疗可显著减轻患者炎症反应。

MCP-1作用主要为趋化巨噬细胞黏附和聚集等。研究报道显示,慢乙肝患者血清MCP-1水平明显升高〔17〕。VEGF具有促进肝再生和特异性促血管内皮细胞生长作用,而其中乙型肝炎病毒主要通过肝损伤促进病情发展,可作为反映乙型肝炎病毒病情严重程度的一种指标〔18〕。sST2主要存在于外周血中,是IL-33的重要受体,当机体发生炎症反应,则会导致IL-33释放到细胞外,启动细胞内信号转导作用,则会导致体内炎性反应系统激活〔19〕。本研究表明,治甘草酸二铵联合恩替卡韦治疗可显著降低MCP-1、VEGF和sST2水平。