中医药治疗艾滋病随机对照试验评价指标的现状分析

钟鹏展 徐立然 郭家乐 黄铭燕 宋夕元

(1 河南中医药大学,郑州,450046; 2 河南中医药大学第一附属医院,郑州,450000; 3 河南省病毒性疾病中医药防治重点实验室,郑州,450000)

艾滋病,即获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS),是人类感染人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)后导致的临床免疫缺陷综合征[1]。联合国艾滋病规划署估计,截至2020年底,全球存活HIV/AIDS患者3 770万,当年新发HIV感染者150万,有2 750万人正在接受抗病毒治疗(Antiretroviral Therapy,ART),俗称“鸡尾酒疗法”[2]。艾滋病是影响公众健康的重要公共卫生问题之一,对患者心理及生理造成严重的伤害。西医治疗艾滋病目前主要以“HARRT(高效抗逆转录病毒疗法)疗法”等为主,目前临床还没有完全治疗AIDS的药物。中医药治疗艾滋病的相关研究呈增长趋势,中医药在治疗AIDS被寄予厚望。

中医没有对艾滋病的专门记载,目前可归之于“疫毒”“艾毒”等范畴。众位中医大家从艾滋病的病因、病机及证候,以中医理论对艾滋病进行施治。近些年,大量与中医药治疗HIV/AIDS相关的临床研究也证实了中医药治疗艾滋病的有效性及安全性。但是随着中医药治疗AIDS随机对照研究的增多,不同的临床结局指标存在差异,同一指标标准不同也影响结果。因此,亟须中医药治疗AIDS核心指标集的建立。本研究通过对现有中文核心文献及英文文献结局指标进行分析,为中医药治疗AIDS随机对照试验选择合理的结局指标提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 采用自由词和主题词结合的方式检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine Database,CBM)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)、Pubmed、EMbase、Cochrane Library数据库。检索时间2000年1月1日至2021年10月1日。中文检索词为“艾滋病”“艾滋”“AIDS”“HIV”“临床试验”“临床研究”“临床观察”“临床评价”“临床调查”“随机对照试验”“中医”“中药”等。英文检索词为“acquired immuno-deficiency syndrome”“AIDS”“HIV”and“Traditional Chinese Medicine”“herbal medicine”“zhongyi”“zhongyao”“Clinical Trial”“Randomized Controlled Trial”等。

1.2 纳入标准 中医药治疗艾滋病的临床随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)。研究对象确诊为HIV/AIDS患者,符合《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》[1]。搜索关于中医药治疗艾滋病的临床随机对照试验研究,包括汤剂(中药汤剂、颗粒剂、膏剂),中成药(胶囊、中药注射液)、中医外治法(穴位贴敷、八段锦、针刺、灸法、推拿、刮痧、按摩等)。评价指标为所纳入文献中所有的指标。

1.3 排除标准 艾滋病诊断不明确的研究;艾滋病合并其他疾病的研究;实验室研究及文献综述、个人经验等文献。

1.4 文献筛选与资料提取 将检索的文献导入Endnote软件中进行排除;由2名实验者严格按照制定的纳入及排除标准,分别对文献进行筛选并提取文献中数据。提取包括:文章来源、作者、题目、发表时间、年龄、性别、病程、干预措施及疗程、结局指标等,如遇到分歧,讨论或者由第三方解决。

1.5 统计方法 参照结局指标的功能属性将纳入文献的结局指标分为5个指标域[3]:理化指标、生命质量、安全事件、中医证候/证候评分、西医体征指标。数据提取到Excel 2016建立文献结局指标数据库,对结局指标频次、频率进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索获得文献3 606篇,严格按照纳排标准,剔除重复的文献得到473篇,剔除综述(33篇)、学位论文(227篇),剩余213篇,仔细阅读排除不符合中文核心及中医药治疗艾滋病的自身对照文献181篇,最终纳入32篇RCT(中文文献28篇,英文4篇)[4-35]。见图1。

图1 检索流程

2.2 纳入文献的研究特征 32项RCT共纳入7 642例患者,最小样本量21例,最大5 560例,平均每项研究样本量为239例。有病程1项,无病程记录31项。纳入32项RCT研究中5项报告了中医证候(邪毒蕴结证、脾肾阳虚证、邪毒炽盛证、瘀血湿浊壅遏、肝肾脾虚、气虚证、气血亏虚证、气阴两虚证、湿热内蕴证)。12项中成药(参灵扶正胶囊、艾复康胶囊、益艾康胶囊、清热胶囊、艾可清胶囊、扶正抗艾胶囊)、中药汤剂17项(汤剂3项,8项颗粒剂,6项丸剂)28项研究报告了疗程,1项未报告疗程,疗程最短16周,最长15年,多为6个月,6个月至1年为24项,18个月至15年为7项。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 结局指标

2.3.1 指标域及使用频次 对32项研究中相关指标规范化,共纳入42种结局指标,总频次155次。使用频次最多为CD4+的28次,最少1次。按照指标属性分类,包括属于理化指标、远期预后、安全事件、中医证候/证候评分、西医体征。理化指标72(46.45%)、安全事件43(27.74%)、中医证候/证候评分12(7.74%)、症状体征6(3.87%)、远期预后11(7.09%)、西医体征指标10(6.45%)。见表2。

表2 中医药治疗艾滋病随机对照试验相关指标分布[次(%)]

2.3.2 测量时间点 28项研究报告了CD4+,CD4+测量时间点分布在1个月至15年之间,其中有1项6个月测量1次,测量17次,1项6个月测量1次,测量15年,大多6个月测1次。6项报告了有效率,测量时间点1个月到2年,主要集中在6个月。中医症状频分测量时间点1～102个月,仅1项6个月测1次,测量到102个月,主要集中在6个月。5项报告了CD8+测量时间点3～12个月。6项报告CD45RA+,测量时间点3～18个月。5项研究报告CD45RO+,测量时间点3～18个月。

2.3.3 结局指标组合 20个报告使用2个指标情况,中医症状评分、T细胞测定9项,有效率、T细胞指标5项。3个结局指标同时使用有3项,单个指标使用有9项。见表3。

表3 指标的组合使用[次(%)]

2.3.4 中医药参考标准 9项研究报告了中医药参考标准,包括《中医药治疗艾滋病项目临床技术方案》《中药新药临床研究指导原则》《艾滋病(成人)中医诊疗方案》《5省中医院治疗艾滋病项目临床技术方案》《11省艾滋病中医药临床治疗技术方案》。

2.3.5 安全事件 安全事件包括安全指标及不良反应,不良反应使用12次(7.74%),安全性指标如肝功能、肾功能、血常规等使用31次(20.00%)。

2.3.6 远期预后 11项研究报告了远期预后,主要是患者生命质量。主要以卡洛夫斯基积分(Karnovsky Score)及世界卫生组织艾滋病生命质量测量简表(WHOQOL-HIV-Bref)。

3 讨论

疗效评价对于一项随机对照试验来说至关重要，能够更直观反映试验疗效。通过检索现有数据库中关于中医药治疗艾滋病中文核心文献，纳入32项RCT，涉及42个疗效评价指标，研究中结局指标最少的1项，最多28项，结局指标最少1个。但是发现中医药治疗艾滋病的结局指标存在一些问题。

3.1 理化指标相对单一,结局指标使用差异性大 在纳入32项报告中,使用结局指标最少的1次,最多的使用28次,差异性大。结局指标测定主要以T细胞、炎症细胞测定及中医症状评分测定为主,说明中医药在治疗艾滋病的结局指标数量存在很大差异,种类相对偏少。未来多增加一些结局指标测定,如自然杀伤细胞测定等。

3.2 复合指标的应用欠规范 复合指标是指多个指标的组合。在32项研究中20项2个结局指标组合出现,3项报告出现3个结局指标组合,一部分研究以CD4+为疗效评价,主要对比前后对比差值来反映治疗效果。但是各个随机对照试验的有效率等参考标准不一,部分研究参考《中医药治疗艾滋病项目临床技术方案》[36],部分参考《中药新药临床研究指导原则》[37]《艾滋病(成人)中医诊疗方案》[38]《5省中医院治疗艾滋病项目临床技术方案》《11省艾滋病中医药临床治疗技术方案》。参考标准不同,结局指标存在一定差异,复合指标的应用规范性差。未来应完善相关有效率参考标准。

3.3 远期预后关注不足 艾滋病远期预后大多不良,对于艾滋病生命质量的关注至关重要。11项报告提到生命质量的研究,以卡洛夫斯基积分(Karnovsky Score)及世界卫生组织艾滋病生命质量测量简表(WHOQOL-HIV-B)评价。关于艾滋病的生命质量的研究相对缺乏,这严重影响临床随机对照研究的价值,未来研究应重视远期预后及患者生命质量等指标的考察。

3.4 缺乏中医药特色结局指标 本研究通过对现有中医药治疗艾滋病随机对照试验的分析,发现目前具有中医特色的结局指标相对欠缺,仅仅12项研究以中医证候评分形式,对于舌象、脉象等方面相对欠缺。目前研究中缺少中医特色证候结局指标,因此未来在完善中医临床疗效评价指标体系建立是亟须解决的问题。

3.5 安全性指标关注不足 安全指标对于临床研究至关重要,中医药治疗艾滋病的中成药研究不断取得成果,多数药物需要临床研究评价疗效,因此对于患者安全指标的关注不可忽略。在本研究纳入的文献中安全性指标31次,关注度严重不足,12项研究报告了不良反应。未来应关注随机对照研究安全指标,不良反应应及时详细记录。

3.6 结局指标测量时间点 结局指标测定点时间不同,对于试验结果产生影响。测量时间点不同对随机对照试验的严谨性、真实性产生影响,今后对于在设计中医药治疗艾滋病的随机对照研究项目时,应选择合理的测量点,未来建立具有中医药特色的结局指标测量时间点标准任重道远。

4 总结

本研究通过对现有中医药治疗艾滋病的随机对照试验分析,发现中医药治疗艾滋病的研究存在一些不足。1)结局指标的选择相对较少,结局指标选择差异性大。2)具有中医特点研究的结局指标关注不足。3)中医药治疗艾滋病的临床随机对照试验的疗效评价标准参考不一致。4)结局指标的测量时间点存在差异性,不同结局指标测量时间点不同,同一结局指标测量时间点不一致。是亟须解决的问题。5)结局指标组合主要以免疫指标、炎症指标为主,替代补充指标相对较少。对于生命质量及预后关注不足,安全指标应引起重视。本研究通过对现有文献的研究挖掘,评价结果难免存在偏移,尤其中医药治疗艾滋病的国际研究较少。未来建立属于中医药特色的核心结局指标的标准至关重要。

利益冲突声明:无。