妇科恶性肿瘤与2 型糖尿病关系的研究进展△

周莹，平全红，姜振环

天津医科大学朱宪彝纪念医院/天津医科大学代谢病医院/天津代谢病防治中心1健康管理中心，3代谢病科，天津 300134

2天津市中心妇产科医院妇瘤科，天津 3001340

糖尿病是因胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起的全身慢性代谢性疾病[1]。随着社会发展和生活方式的改变，2 型糖尿病已成为全球高发病和常见病。2 型糖尿病病程长、医疗负担重，严重影响患者的生活质量，2 型糖尿病引起的并发症也会严重影响患者的生命健康。2 型糖尿病以血糖升高为主要表现，其病因及发病机制尚未完全阐明，目前普遍认为其发病主要由遗传及环境因素引起，且90%以上的糖尿病类型为2 型。

妇科恶性肿瘤是全球范围内严重威胁女性生命健康的重大疾病。研究显示，近年来宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等常见妇科恶性肿瘤的发病率及病死率均迅速升高[2]。2006 年，Inoue 等[3]提出，2型糖尿病可能与肿瘤的发生有关。多项研究表明，2 型糖尿病与多种恶性肿瘤的发病及患者的预后具有一定的关系[4-5]。因此，肿瘤与2 型糖尿病的关系是目前临床研究的热点问题。本文从流行病学数据、疾病发生发展的病理及分子机制等方面，对妇科恶性肿瘤与2 型糖尿病关系的临床研究进行总结，以期为妇科恶性肿瘤的诊断和治疗提供参考。

1 流行病学

研究发现，2 型糖尿病患者中合并恶性肿瘤的患者比例高于非糖尿病人群[6-7]。Bakhru 等[8]对初次诊断的2 型糖尿病患者（n=109 581）追踪随访10年，结果显示，这些2 型糖尿病患者肝、肾、胰腺、胆管、子宫内膜等恶性肿瘤的发生率远高于一般人群。也有研究显示，2 型糖尿病是乳腺癌、宫颈癌等妇科恶性肿瘤发生的危险因素[9-10]。糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关[11-13]。子宫内膜癌患者血清HbA1c 水平均明显升高。高C 肽、高胰岛素血症及胰岛素抵抗均与多种恶性肿瘤的发生密切相关[14-15]。

由此可见，除2 型糖尿病外，糖代谢异常（如高血糖）人群也存在较高的恶性肿瘤发生风险。2 型糖尿病患者妇科恶性肿瘤的发病率较高，恶性肿瘤与2 型糖尿病的发生也有一定关系。

2 发病机制

2.1 高血糖对机体的损伤作用

长期的高血糖状态会直接损伤机体的血管壁及内皮细胞，增加血管壁通透性，导致细胞线粒体呼吸酶受损、细胞呼吸障碍。长期的高血糖还会增加葡萄糖的无氧酵解，促使正常细胞为适应环境而选择性发生恶变，成为糖酵解能力较强的肿瘤细胞。此外，高血糖可使内皮细胞发生氧化应激反应，产生大量氧自由基，诱导细胞凋亡，直接损伤细胞的DNA 并间接引起基因突变，从而诱发恶性肿瘤。研究发现，常用的降糖药物二甲双胍可降低血糖和胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）水平，从而间接抑制肿瘤的发生，提示高糖血症是肿瘤发生的基础条件[16]。

2.2 IGF 通路活化

高浓度胰岛素介导的不同信号通路与细胞的生长、增殖密切相关。胰岛素通过与胰岛素样生长因子1 受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）结合来调节细胞的生长、增殖。研究发现，胰岛素可通过多种途径影响性激素的稳定[17]。乳腺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤细胞的细胞膜上均存在A 型IGF1R 过表达。因此认为，胰岛素信号通路的蛋白过表达或基因突变，促进了胰岛素介导的细胞增殖、凋亡、异常分裂，从而引起肿瘤发生。糖代谢异常患者中，乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌等激素依赖型肿瘤的发生率更高。研究发现，胰岛素及IGF 可抑制肝脏合成性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG），降低血浆中的SHBG 水平，从而使游离的性激素增多，促进了激素依赖型肿瘤的发生。IGF 与性激素具有协同作用。IGF1 是多功能细胞增殖调控因子，是公认的肿瘤促进因子，其可上调血管内皮生长因子及其受体的表达，促进肿瘤新生血管生成，还可导致体内雄激素、雌激素水平升高。雌激素水平升高对子宫内膜癌的发生有直接的促进作用。雌激素可通过增强IGF1、IGF1R 及其下游分子的表达促进IGF 的致癌效应[18]。提示IGF1 在致癌过程中发挥着关键作用，可促进恶性进展。研究表明，高胰岛素血症是恶性肿瘤发生的关键环节[19]。

2.3 胰岛素信号通路蛋白异常表达

经基因改造的非肥胖型糖尿病大鼠模型A-ZIP/F-1 可表现出典型的2 型糖尿病代谢特征：高血糖、高甘油三酯、高游离脂肪酸、高胰岛素、胰岛素抵抗，同时可伴有生长激素水平升高。研究发现，这些大鼠恶性肿瘤的发生率增高，且发生的恶性肿瘤种类多、肿瘤发生潜伏期短。胰岛素信号转导包括两条主要通路，即受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）/磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphoinositide 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/糖原合成酶激酶3α（glycogen synthase kinase 3α，GSK3α）、RTK/大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）/丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）1/2，同时也是与肿瘤细胞存活及有丝分裂密切相关的信号通路。研究表明，上述胰岛素信号通路蛋白的异常高表达介导了胰岛素调节细胞生长、增殖、抗凋亡的生物学效应[20-21]。

2.4 肿瘤细胞自分泌IGF 增多、IGF1R 表达上调

胰岛素与IGF 结构相似，胰岛素受体与IGF1R的结构也相似；胰岛素、IGF 均可以通过与其受体及杂合受体结合来介导生物信号。研究发现，即使血浆IGF 浓度正常，肿瘤细胞自身分泌的IGF 增多、IGF1R 表达上调也可通过自分泌、旁分泌方式促进肿瘤的发生发展[22]。由此可见，2 型糖尿病与恶性肿瘤的发生发展有关。

2.5 脂肪细胞因子的异常表达

肥胖是2 型糖尿病的独立危险因素，多项研究发现，脂肪细胞因子与恶性肿瘤的发生有关[23-24]。瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等脂肪组织来源的脂肪细胞因子，均已被证实与恶性肿瘤的发生发展相关。研究发现，高瘦素水平与前列腺癌、乳腺癌、血液系统肿瘤等的发生相关。脂联素在改善体内胰岛素敏感性、抗凋亡过程中发挥着重要作用，低脂联素水平与胰岛素抵抗、高胰岛素血症呈正相关。研究发现，在调整体重指数等因素后，低水平脂联素仍是乳腺癌、子宫内膜癌发生的独立危险因素。上述脂肪细胞因子的异常表达可导致组织细胞的DNA 突变，诱发恶性肿瘤。由此可见，机体的高血糖状态为肿瘤细胞的增殖生长提供了充足的能量。

3 恶性肿瘤与2 型糖尿病相关的治疗干预进展

2 型糖尿病病程是一个缓慢进展的过程，机体长期的高血糖状态会引起神经、血管病变，引发心、脑、肾及眼等全身多系统并发症。癌变过程是长期且复杂的，癌变是量变到质变的结果。目前临床认为，2 型糖尿病的高危影响因素，如肥胖、超重、不良生活方式等，既促进了2 型糖尿病的发生，也可能与2 型糖尿病共同作用促进恶性肿瘤的发生。2 型糖尿病与肿瘤均是慢性消耗性疾病，均可导致机体免疫调节功能紊乱，导致免疫功能下降，而免疫功能是机体自我防护的武器。机体的抗肿瘤免疫功能降低，可增加机体对肿瘤的易感性。2型糖尿病患者多合并肥胖、高血压、高血脂等致癌高危因素，这些因素可在肿瘤的发生发展中发挥协同作用。合并2 型糖尿病的妇科恶性肿瘤患者，肿瘤分期更晚、肌层浸润更深、淋巴结转移更多，患者的预后更差。此外，肿瘤对2 型糖尿病的发生发展也有促进作用，研究发现，肿瘤患者在化疗过程中可引起胰腺损伤，从而促进2 型糖尿病的发生或加重糖尿病病情。

目前，除妊娠期糖尿病外，其他类型的2 型糖尿病患者均需要终身进行饮食控制或应用降糖药物治疗。研究发现，诸多针对2 型糖尿病的防治措施可降低恶性肿瘤的发生风险。二甲双胍为2 型糖尿病患者的首选降糖药物，二甲双胍的抗肿瘤作用得到越来越多临床专家认可，不过目前国内外均缺乏独立的临床指南、共识及大型前瞻性临床试验对此进行验证。中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会发布的《二甲双胍辅助治疗合并2 型糖尿病的恶性肿瘤患者的专家共识（2022 年版）》[25]中，推荐对于大多数合并2 型糖尿病的恶性肿瘤患者联合使用二甲双胍治疗；对于合并2 型糖尿病的雌激素受体（estrogen receptor，ER）阴性或三阴性乳腺癌患者，不推荐也不反对使用二甲双胍；对于少部分未合并糖尿病的恶性肿瘤患者，在患者充分知情同意的情况下，可使用二甲双胍；该专家共识认为，二甲双胍具有抗肿瘤及增强化疗药物敏感性的作用，使用二甲双胍有助于降低多种恶性肿瘤的发病率、转移率，从而降低病死率。

基础实验结果表明，二甲双胍的抗肿瘤效应可能是通过激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK），阻断雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信号通路，进而抑制肿瘤细胞生长来实现的。二甲双胍相关的抗肿瘤临床研究数据支持并提供了其参与肿瘤细胞周期、凋亡、新生血管生成等多种生物学行为的有益证据[26-27]。姚畅等[28]探讨IL-10 联合二甲双胍对CD8+T 细胞记忆分化及抗肿瘤效应的影响，研究结果表明，IL-10 联合二甲双胍可促进CD8+T 细胞记忆分化、增强其抗肿瘤效应。Huang 等[29]探讨二甲双胍对乳腺癌细胞的抑制作用，研究结果表明，二甲双胍可通过抑制乳腺癌细胞中长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）肺腺癌转移相关转录本1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）的表达，发挥抗肿瘤的效应。研究发现，糖尿病合并子宫内膜癌患者肿瘤组织中存在晚期糖基化终产物（advanced glycation end product，AGE）异常表达，据此推测，AGE 在子宫内膜癌组织中异常表达可能与糖尿病的发生有关，其可能促进了子宫内膜癌的发生、发展及转移。此外，2型糖尿病患者血清糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平均高于健康者，推测其可能与糖尿病患者的HbA1c、血糖、C 肽等指标相关[30-31]。运动、体重减轻、高纤维饮食等常见的健康行为，是2型糖尿病有效的防治措施；养成防治2 型糖尿病的健康行为，将有助于降低恶性肿瘤的发生。研究表明，高血压及饮酒等可能是2 型糖尿病患者并发恶性肿瘤的危险因素[32]。由此可见，降糖药物二甲双胍具有良好的抗肿瘤效应[33]，2 型糖尿病的高危因素对妇科恶性肿瘤的发生发展起到了不可忽视的促进作用[34-35]。

4 小结与展望

恶性肿瘤与2 型糖尿病的发生、发展密切相关。2 型糖尿病容易并发肿瘤，且影响肿瘤患者的预后，而肿瘤也易促进2 型糖尿病的发生、发展，最终可归因于2 型糖尿病与肿瘤存在众多的共同风险因素。可见恶性肿瘤与2 型糖尿病在发生、发展及治疗等方面均存在关联，二者相辅相成，相互促进，提示恶性肿瘤合并2 型糖尿病患者需要得到更多的临床重视。因此，在2 型糖尿病患者中进行早期肿瘤筛查，对肿瘤的防治有重要意义。