基于数据挖掘探讨中药复方治疗高血压早期肾损害的用药规律

赵金月　韩宇博　隋艳波　邹国良　李红岩　刘莉

摘要目的：利用數据挖掘技术对治疗高血压早期肾损害（EHN）的中药复方进行分析，以探讨EHN的用药规律，优化EHN的诊疗方案。方法：检索中国知网、万方、维普、中国生物医学数据库中主治疾病为EHN的中药方剂，进行用药频次、性味归经、药物用量、相关性、关联规则及聚类分析，探究EHN治疗的组方规律。结果：共纳入文献79篇，处方82首，涉及中药128味，用药频次867次。频数≥10次的中药共28味，排名前5位的中药分别为丹参、山茱萸、茯苓、山药、牛膝。四气以温、寒居多，五味以甘、苦、辛为主，归经多入肝、肾、脾经。设置关联规则支持度≥25%，置信度≥90%，提升度＞1，获得17种常用药物组合。聚类分析获得3组适用于不同证型的新处方。结论：中医辨治EHN以滋阴潜阳、活血通络为主，兼以清泻虚热、化痰祛湿。通过数据挖掘技术，为临床遣方用药及新方新药研发提供参考。

关键词高血压早期肾损害；数据挖掘；中药；用药规律

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.23.003

Medication Rules of Traditional Chinese Medicine Compounds in Treating Early Hypertensive Nephrosclerosis Based on Data Mining

ZHAO Jinyue， HAN Yubo， SUI Yanbo， ZOU Guoliang， LI Hongyan， LIU Li

Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， Heilongjiang， China

Corresponding AuthorLIU Li， E-mail： liliu429@163.com

AbstractObjective：Data mining technology was used to analyze the traditional Chinese medicine（TCM） compounds for treating early hypertensive nephrosclerosis（EHN）.Methods：TCM compounds with EHN as the main disease were searched from China National Knowledge Infrastructure（CNKI），Wanfang Data，Wipro Chinese Full-text Database of Scientific，and Technological Journals（VIP），and Chinese Biomedical Literature Service System（SinoMed）.The drug frequency，property，flavors，attributive channel，drug dosage，correlation，association rules，and cluster analysis were carried out to explore the prescription formation rule of EHN treatment.Results：A total of 79 literatures were included，with 82 prescriptions，involving 128 flavors of TCM，and the frequency of medication was 867 times.There were 28 herbs with frequency≥10 times，and the top 5 herbs were radix salviae，cornus officinalis sieb，poria cocos，rhizoma dioscoreae and achyranthis bidentatae radix.The four Qi were mainly warm and cold，and the five tastes were mainly sweet，bitter and xin，which attributive the liver，kidney，and spleen channels.The association rules were set with support≥25%，confidence≥90% and lift＞1 to obtain 17 combinations of commonly used drugs combinations.Three groups of new prescriptions for different syndrome types were obtained by cluster analysis.Conclusion：TCM differentiation and treatment of EHN is mainly based on nourishing Yin and suppressing Yang，promoting blood and clearing collaterals，as well as clearing vacuity and heat，promoting blood circulation for removing obstruction in collaterals，as well as clearing deficiency heat，resolving phlegm and dispelling dampness.Through data mining technology，will provide reference for clinical prescriptions and the development of new prescriptions and medicines.

Keywordsearly hypertensive nephrosclerosis; data mining; traditional Chinese medicine; medication rules

高血压是一种影响心血管和肾脏系统的多因素疾病。流行病学数据显示，2010年全球高血压患病率为31.3%，大约是13.9亿成年人，预计到2025年将增加至15.6亿人［1］。高血压是导致慢性肾脏病（CKD）的主要因素，持续性高血压可引起肾动脉和小动脉结构改变、肾小球和肾小管间质损伤及肾脏细胞外基质沉积。全球每年有100多万人死于CKD［2］。高血压肾损害患病率较高，是终末期肾病（ESRD）的主要原因，研究表明，28%的ESRD与高血压相关，且高血压介导的ESRD发病率逐年升高［3］。目前，除严格控制血压外，ESRD无有效干预措施，因此，高血压肾损害的早期治疗至关重要。西医对高血压早期肾损害（EHN）的治疗主要是合理选择降压药，控制血压并减少肾脏的高灌注和高滤过，虽疗效确切，但也明显存在不良反应或禁忌证［4］。中医药经过长期探索及经验积累，不仅可以减轻EHN临床症状、提高病人的生存质量，亦可改善肾功能指标、延缓肾实质损伤进程。本研究利用多种数据挖掘技术分析EHN的用药规律，为临床遣方用药及新方新药研发提供参考。

1资料与方法

1.1数据来源

检索中国知网（CNKI）、万方数据服务平台、维普数据库（VIP）及中国生物医学文献数据库关于中医药治疗EHN的期刊文献。通过主题词与自由词结合的方式限定检索词，检索词为“高血压早期肾损害”“中药”“中医药”“中成药”等。检索时限为自建库至2022年4月30日。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为随机对照试验、病例对照、经验总结；研究对象为EHN病人；以中药复方为主要治疗方法，方药组成及用量完整。排除标准：处方组成及用量相同或重复发表的文献，仅纳入1篇；研究单味中药或中药单体者；基础研究，包括动物及细胞实验等。

1.3数据规范及录入

根据2020年版《中华人民共和国药典》［5］、《中华本草》［6］和第9版《中药学》［7］规范化处理中药名称。同一药物炮制方法不同，规范为同一种药物，如“麸炒白术”规范为“白术”，若炮制后功效差异较大则进行区分，如“生地黄”与“熟地黄”。按照双盲录入原则进行录入并核对数据。

1.4数据与网络分析

运用Excel进行用药频次统计，应用Origin 2021进行性味归经、药物用量、相关性及聚类分析，借助SPSS Modeler 18.0 完成Apriori算法关联规则分析，并通过Cytoscape 3.7.2进行关联规则可视化。

2结果

2.1用药频数统计

共纳入相关文献79篇，处方82首，涉及中药128味，用药频次867次。频数≥10次的中药共28味，总计用药频次617次，排名前5位的中药分别为丹参（41次）、山茱萸（41次）、茯苓（35次）、山药（35次）、牛膝（34次），详见表1。同時对其进行功效统计，28味中药共分为9种功效类别，使用频次排在首位的是补虚药（218次），其余依次为活血化瘀药（138次）、利水渗湿药（69次）、平肝息风药（65次）、清热药（45次），详见表2。

2.2性味归经分布情况

中药性味归经以2020年版《中华人民共和国药典》［5］为标准，统计使用频次≥10次的高频药物的四气五味归经，发现四气中以温性药最多，共出现228次，其次为寒性药（186次）、平性药（184次）、凉性药（19次）。五味中居首位的是甘味药（397次），其次为苦味药（188次）、辛味药（123次）、酸味药（87次）、淡味药（69次）、涩味药（41次）、咸味药（35次）。归经分析共包括9条经脉，排名前2位的分别是肝（436次）、肾（329次）经，其次为脾、心、肺、膀胱、心包、胃、胆经，分别为194、168、140、68、60、44、22次。详见图1。

2.3药物用量分析

分析频数≥20次的13味药物用量，统计每味中药的常用量（使用频次最高的用量）、最大用量及最小用量（见表3），并以小提琴图形式，显示药物用量的上四分位数（箱体上底）、下四分位数（箱体下底）、中位数、用量离散程度（箱体高度）以及用量分布密度（小提琴宽度），见图2，可见丹参、黄芪的用量在处方中波动较大，泽泻、牡丹皮、川芎、天麻的处方用量较为接近，黄芪、熟地黄等补虚药剂量偏大。

2.4用药相关性分析

分析高频中药（频数≥10次）与中药之间的相关性，判断处方中是否存在共用情况。如图3所示，根据Spearman相关系数进行排序，前10位药物组合分别为泽泻-牡丹皮（0.756 41）、山药-牡丹皮（0.683 63）、山茱萸-牡丹皮（0.576 56）、山药-泽泻（0.574 92）、杜仲-桑寄生（0.561 05）、川芎-当归（0.553 40）、生地黄-白芍（0.508 61）、山茱萸-熟地黄（0.506 37）、益母草-石决明（0.501 96）、山茱萸-泽泻（0.495 07）。红色代表正相关，蓝色代表负相关，颜色越深则相关性越强。

2.5中药关联规则分析

采用SPSS Modeler 18.0 Apriori算法对药物进行关联规则分析，设置支持度≥25%，置信度≥90%，提升度＞1，最大前项数为2挖掘潜在中药组合。共筛选出泽泻-牡丹皮、山药-牡丹皮、山茱萸-牡丹皮3组二项常用药对，牡丹皮、泽泻-山药等14组3项关联药对。全部药物组合的提升度均＞1，表明配伍药物具有统计学意义。详见表4、表5。通过Cytoscape 3.7.2构建复杂共现网络，显示各中药在整体网络中的作用及相互关系。网络中节点越大，代表中药连接度越大，药物间连线越粗、颜色越深代表关联强度越高。详见图4。

2.6系统聚类分析

为探索更为有效的中药处方，对频数≥10次的28味高频中药进行系统聚类分析，依据中医临床认识对其分类，共获得3组治疗EHN的中药新方。详见表6、图5。

表6高频药物聚类分析结果聚类药味数中药名称C112丹参、半夏、水蛭、山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮、熟地黄、枸杞子、茯苓、甘草、白术C214牛膝、天麻、益母草、石决明、生地黄、白芍、杜仲、桑寄生、川芎、当归、红花、钩藤、地龙、菊花C32黄芪、淫羊藿

3讨论

中医学中并无EHN病名记载，但对其多种病理表现均有描述，可归为“肾劳”“尿浊”“水肿”“眩晕”等范畴。“五脏之伤，穷极必肾”（《景岳全书》），高血压病程日久，累及肾脏，肾虚封藏失司，导致精微外泄。“肝为风木之脏，因有相火内寄，体阴用阳，其性刚，主动主升，全赖肾水以涵之，血液以濡之。”（《临证指南医案·肝风》），机体真阴暗耗，肝肾阴虚，水不涵木致肝阳上亢。元气亏损，气不行血则瘀血阻滞，诚如王清任言：“元气既虚，必不能达于血管。血管无气，必停留而瘀”。综上所述，EHN为本虚标实之证，肝肾阴虚为本，瘀阻肾络为标，治宜滋阴潜阳、活血通络。肾为先天之本，肾元不足，致脾土亏损，因而水液代谢异常，痰湿内生。故而本病亦可变生湿滞、痰阻等多种病理改变，用药当兼以利水祛湿、化痰散结之品。

本研究经数据挖掘分析，获得治疗EHN的中药复方中，常用中药类别恰合EHN的病因病机。补虚药使用频次最高，且用量偏大，以黄芪、熟地黄、山药等为主，肾肝脾并补，填精益髓，以扶正虚之本。活血化瘀药使用频次位居第二，高频中药有丹参、牛膝、川芎等，“疏其血气，令其条达，而致和平”（《素问·至真要大论》），通经活络以治其标。平肝息风药药味数次之，多为天麻、钩藤、石决明等，顺应肝调达之性，疏肝理气以欲降于升。同时，以清热药之牡丹皮、生地黄，发散风热药之菊花，利水渗湿药之茯苓、泽泻，化痰止咳平喘药之半夏佐助，分司清热柔肝、利湿化痰之功，是以用药需以补肾、平肝、活血药为主，兼以清泻虚热、化痰祛湿药为用。同时本研究对高频中药的用量统计，为临床用药剂量提供了参考。

从性味归经分析而言，四气以温、寒两性居多，平性次之，是以温平补益、寒者清热。五味以甘、苦、辛味为主，味甘者滋补和中，味苦者降泄通利，味辛者发散行气，共奏补益理气祛湿之功。归经多归肝、肾、脾经，本病责之肝肾，亦与脾相关。由此可见，性温、寒、平，味甘、苦、辛，归肝、肾、脾的中药能切合病因，直达病位。

关联规则分析显示，熟地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、牡丹皮之间有较高的关联度，为六味地黄丸组成。《医学启源》云：熟地黄“其用有五，益肾水真阴，一也……养阴退阳，四也；壮水之源，五也”，《本草崇原》有“山药，气味甘平，乃补太阴脾土之药”，山茱萸味酸，属木入肝，可补肾涩精，诸药配伍补肾肝脾三阴之不足。《医经溯洄集》记载：“泽泻虽咸以泻肾，乃泻肾邪，非泻肾之本也”，合熟地黄兼防其滋腻。茯苓淡渗利水，“茯苓、山药二味能渗土中之湿，则土既无湿淫之患，而水之藏土中者，亦自若其性，而不至湿与湿并”（《杂病源流犀烛》）。《本草纲目》曰：牡丹皮“古方惟以此治相火”，伍山茱萸制约其溫涩，三药合用泻虚火湿浊之有余。全方“六经备治，而功专肾肝，寒燥不偏，而补兼气血”（《医方集解》），体现了中医治疗本病滋肾补肝的基本治法。相关性分析结果表明，呈显著正相关的药物组合多为补虚、活血化瘀类药物，泽泻-牡丹皮、杜仲-桑寄生、川芎-当归、生地黄-白芍、山茱萸-熟地黄等为临床常用药对。Spearman相关系数仅考虑两味中药之间的相关性，故可联合其他数据挖掘结果使用。

聚类分析可获得3首潜在处方。C1方有六味地黄丸之意，适用于阴阳两虚、痰瘀互结证。另伍枸杞子平补肝肾；半夏、白术、甘草燥湿健脾；水蛭合丹参活血祛瘀。临床研究表明，六味地黄丸可改善病人肾功能，降低炎性因子及血清转化生长因子β（TGF-β）水平［8-9］。现代药理学发现，六味地黄丸通过利尿、扩张外周血管产生降压作用，改善肾血流，促进肾脏代谢，抑制肾小管重吸收，对肾脏起到保护作用［10］。C2方有天麻钩藤饮合桃红四物汤加减之意，适用于阴虚阳亢、瘀血内阻证。实验证明，天麻钩藤饮可显著降低自发性高血压大鼠（SHR）脉压及肾脏内皮素-1（ET-1）水平，与血管紧张素转换酶抑制剂联用，可增加肾脏一氧化氮（NO）水平，进而调节NO/ET-1的平衡，降低24 h蛋白尿排泄量，延缓EHN进程［11］。桃红四物汤可降低SHR血压，提高SHR内皮依赖性舒张功能及内源性因子水平，保护血管内皮细胞［12］。C3方有补肾健脾、益气温阳之意，适用于肾阳不足证。

中药对于降压、保护肾功能有一定疗效，本研究所展示的药物中，丹参提取物丹酚酸B通过激活沉默信号调节因子1介导的自噬作用，减弱肾纤维化过程中的上皮-间质转化相关蛋白表达，延缓肾脏纤维化进程［13］。黄芪-丹参药对使SHR去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、B型脑钠肽、血管紧张素Ⅰ受体（AT1）及TGF-β水平降低，NO浓度升高，肾脏病理损害得到缓解［14］。茯苓有效成分茯苓素通过拮抗醛固酮受体产生利尿作用，恢复肾功能［15］；茯苓酸通过对肾脏Klotho基因的上调作用，阻止Wnt/β-连环蛋白再激活和RAS基因表达，改善大鼠慢性肾脏病［16］。川牛膝醇提物可抑制TGF-β生成，通过减少肾脏纤维化，可能降低TGF-β对肾小球的刺激，减少肾素释放及AngⅡ生成，从而扩张血管、降低血压［17］。泽泻可阻滞Ca2＋通道，抑制AT1及交感神经释放NE，进而降低血压［18］；泽泻95%乙醇提取物通过下调炎症反应，减轻CKD大鼠的脂质代谢来减轻肾脏纤维化［19］。黄芪具有良好的利尿作用，其机制与所含乙酸乙酯、正丁醇成分相关，并保护肾脏微组织结构［20］。

本研究系统分析了中药复方治疗EHN的用药规律，总结了常用药物组合的配伍特点。未来需进一步关注EHN的核心处方，并开展药学、临床试验及机制研究，验证其有效性及安全性，为临床治疗本病提供借鉴及新思路。

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（收稿日期：2022-06-24）

（本文编辑邹丽）