丙戊酸钠对前庭性偏头痛症状改善及前庭功能的影响

顾欢欢， 许义新， 徐 瑾， 庄建华

前庭性偏头痛（vestibular migraine，VM）是一种临床常见的导致头晕/眩晕的疾病，人群患病率高达1%［1，2］。VM 发作时患者会出现中重度的头晕/眩晕，常伴恶心呕吐、头痛等不适，且该病易反复发作，严重影响患者日常生活，相当一部分患者需要预防性治疗［3，4］。VM 发病机制尚未明确，治疗主要基于偏头痛的治疗指南，缺乏高质量的临床研究。氟桂利嗪是研究较为成熟的VM 预防性治疗性药物，可在一定程度上减轻VM 发作时的症状及发作频率［5，6］。本研究对比丙戊酸钠与氟桂利嗪对VM 患者症状改善及发作频率的治疗效果，并评估丙戊酸钠对VM患者前庭功能的影响，以期为VM 的预防性药物选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 研究对象为2019年9月1日—2021年5月1日就诊于海军军医大学第二附属医院眩晕诊治中心的VM 患者，随机分为丙戊酸钠和氟桂利嗪两组：前组应用丙戊酸钠（德巴金，杭州赛诺飞制药有限公司，0.5 g 2/d）预防性治疗；后组应用氟桂利嗪（西比灵，西安杨森制药有限公司，10 mg/晚）预防性治疗，治疗时长3 个月。治疗开始前对所有VM 患者进行疾病健康知识和日常生活方式宣教，鼓励其采用记日记的方式对眩晕发作频率、每次发作时的症状、持续时间及严重程度进行记录。

纳入与排除标准如下：（1）满足ICHD-3β VM 诊断标准；（2）近3个月平均每月发作≥3次；（3）对丙戊酸钠、氟桂利嗪治疗耐受。

排除标准：（1）既往其他眩晕疾病病史如前庭神经炎、梅尼埃病等；（2）存在耳部疾病如中耳炎、耳硬化、耳部肿瘤等；（3）既往脑梗死、脑出血和其他类型头痛等中枢神经系统疾病；（4）曾接受其他偏头痛预防性药物治疗；（5）不合作者。

1.2 临床资料 实验开始前告知研究对象实验的过程、可能的风险及获益情况，取得知情同意后对其进行的问诊、查体、量表评估、前庭功能、其他必要的辅助检查及预防性治疗。

1.3 VAS 及DHI 评分 使用视觉模拟量表（Visual Analogue Scale，VAS）和中文版眩晕障碍量表（Dizziness Handicap Index，DHI）评估两组VM 患者头晕发作情况。VAS采用刻度尺标示0～10分，0分为无头晕，10分表示极度头晕或因头晕不能活动，让患者自评其头晕程度。DHI共25个项目，总分（DHIT）共计100分，包括情绪（DHI-E）、功能（DHI-F）和躯体（DHI-P）3 项内容，评分越高表示眩晕对患者日常生活影响越重。

1.4 前庭功能 采用视频眼震电图分析仪Chartr 200 和听觉脑干诱发电位仪Chartr EP 200 评估丙戊酸钠组患者治疗前后的前庭功能，包括冷热试验、自发眼震、扫视、视觉跟踪、视动、前庭诱发肌电位检查（c-VEMP）、眼肌前庭诱发肌源性电位（o-VEMP）。

所有患者在VM 发作期完成前庭功能检查，以下标准均满足则判定为周围性前庭损害：（1）冷热试验显示半规管麻痹或异常c-VEMP/o-VEMP；（2）固视抑制大于50%；（3）无中枢前庭损害证据。以下标准满足一条则判定为中枢性前庭损害：（1）下列试验存在一项及以上异常：扫视试验、追踪试验、视动试验、凝视试验；（2）固视抑制小于50%。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计软件进行数据统计与分析。计量资料以（±s）表示，根据正态分布及方差齐性检验选择t检验或秩和检验；计量资料采用卡方检验。P≤0.05 则认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组VM 患者一般资料 如表1 所示，丙戊酸钠组VM 患者64 例，其中男性9 例，女性55 例；年龄18～70 岁，平均年龄（34.98±1.55）岁；偏头痛家族史51 例；晕车史52 例。氟桂利嗪组VM 患者62例，其中男性10 例，女性62 例；年龄18～67 岁，平均年龄（36.4±1.60）岁；偏头痛家族史43 例；晕车史45例。两组患者的性别、年龄、偏头痛家族史、晕车史差异无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 两组VM患者一般资料表

2.2 两组VM 患者治疗前后VAS 及DHI 评分 如表2 所示，同治疗前相比，两组VM 患者治疗后VAS、DHI 各项目评分及总分、VM 发作频率均显著降低（P均＜0.05）。此外，丙戊酸钠组患者治疗前后VAS评分变化量和发作频率下降幅度均明显高于氟桂利嗪组患者（P均＜0.05）。

表2 两组VM患者治疗前后VAS及DHI评分表（± s）

表2 两组VM患者治疗前后VAS及DHI评分表（± s）

类别VAS（分）DHI-E（分）DHI-F（分）DHI-P（分）DHI-T（分）发作频率丙戊酸钠组治疗前6.050±0.140 15.380±0.420 15.030±0.420 13.030±0.450 43.440±0.700 4.560±0.100治疗后3.84±0.15 11.72±0.36 11.28±0.49 7.63±0.44 30.63±0.69 2.27 ±0.13 t值10.980 8.353 7.833 10.700 16.700 14.940 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001氟桂利嗪组治疗前6.26±0.17 14.68±0.66 14.61±0.51 12.71±0.60 42.00±0.94 4.74±0.13治疗后4.60±0.12 12.48±0.38 13.48±0.38 11.06±0.41 37.03±0.69 4.40±0.12 t值10.120 3.189 2.355 2.925 5.253 2.692 P值＜0.001 0.003 0.022 0.005＜0.001 0.009

2.3 两组VM 患者治疗前后DHI 评分变化量比较 如图1 所示，丙戊酸钠组患者治疗前后DHI-F 评分、DHI-P 评分、DHI 总分变化量均明显高于氟桂利嗪组患者（P均＜0.05），而两组VM 患者治疗前后DHI-E 评分变化量差异无统计学意义（P=0.119）。

图1 两组VM患者治疗前后DHI评分变化量比较

2.4 丙戊酸钠组VM 患者治疗前后前庭功能分析 如表3 所示，同治疗前相比，丙戊酸钠组VM患者治疗后异常视动、凝视试验、自发性眼震数目均明显减少（P均＜0.05），而异常冷热试验、c-VEMP、o-VEMP、扫视试验、追踪试验及变位性眼震数目差异无统计学意义。

2.5 丙戊酸钠组VM 患者治疗前后中枢及周围性前庭损害比较 如图2 所示，丙戊酸钠组VM患者治疗前中枢性前庭损害45 例，周围性15 例（其中6 例同时存在中枢及周围性前庭损害）；治疗后前中枢性前庭损害25 例，周围性11 例（其中3 例同时存在中枢及周围性前庭损害）。同治疗前相比，丙戊酸钠组VM 患者治疗后中枢性前庭损害明显下降（P＜0.05）；而周围性前庭损害无明显差异（P=0.380）。

图2 丙戊酸钠组VM患者治疗前后中枢及周围性前庭损害

3 讨 论

早在1917年，学者Boenheim 首次提出VM 的概念，然而之后数十年对VM 的研究甚少，概念及治疗混乱，直到2001年才开始被广泛认可［7，8］。2012年，Barany 学会和国际头痛学会共同探讨提出VM 和很可能VM（probable vestibular migraine，PVM）的诊断标准，前者被纳入2013年国际头痛疾病分类诊断标准第3 版试行版（ICHD-Ⅲβ）和2018年ICHD-Ⅲ中，标志着VM 被国际权威组织认可［9-11］。目前认为偏头痛是VM 发病的始动因素，在此基础上引发中枢及外周前庭功能障碍，发病机制尚未明确，三叉神经血管功能障碍是主流学说，皮质扩散抑制、神经递质异常、离子通道缺陷、中枢信号整合异常及遗传等多种机制共同参与VM 的发病［12-14］。VM 的治疗亦主要基于偏头痛的治疗模式，急性发作期主要针对眩晕、恶心呕吐、头痛等症状予以对症治疗；对于频繁发作或程度严重影响患者日常生活的患者，需在发作间期予以预防性治疗。目前常用的预防性药物主要包括β 受体阻滞剂（普萘洛尔、美托洛尔）、钙离子拮抗剂（氟桂利嗪）、抗癫痫药（丙戊酸、托吡酯），抗抑郁药（文拉法辛），但不同药物对前庭症状改善的程度仍需探索［15，16］。

既往对丙戊酸钠预防性治疗VM 效果及其对前庭功能的研究较少，且结果存在争议［17-19］。本研究结果表明丙戊酸钠和氟桂利嗪均可减少VM 的发作频率、降低眩晕的严重程度和对患者日常生活的影响，二者在对患者头晕的情绪改善作用相仿，而丙戊酸钠对改善患者的发作频率、头晕程度、头晕的躯体及功能症状的作用效果明显优于氟桂利嗪。此外，本研究进一步分析丙戊酸钠对VM 患者前庭功能的影响，发现丙戊酸钠可显著减少VM 患者异常视动、凝视诱发眼震、自发性眼震数目，而对异常冷热试验、c-VEMP、o-VEMP、扫视试验、追踪试验及变位性眼震无明显效果。本研究亦证实丙戊酸钠可明显改善VM 患者中枢性前庭损害，而对周围性前庭损害无效。

丙戊酸钠是一种常用的抗癫痫药物，可能通过以下机制预防前庭性偏头痛的发作：（1）丙戊酸钠可增加脑内，尤其是小脑的γ-氨基丁酸（GABA）含量。Shin 等人通过应用正电子发射计算机显像技术证实在VM 发作期，患者双侧小脑的功能激活最为显著［20］。本研究及既往研究结果表明VM 发作时患者异常眼震主要来源为前庭小脑，而在急性偏头痛模型的大鼠中亦发现小脑浦肯野细胞放电频率明显降低［21，22］。小脑浦肯野细胞作为小脑皮质的唯一传出神经元，其活动受抑制时GABA 释放减少，可使前庭失去抑制而引起头晕/眩晕发作。笔者推测丙戊酸钠可升高小脑GABA 水平，抑制小脑活化，进而改善VM 的发作及中枢性前庭损害。（2）丙戊酸阻断可钙钠等离子通道，抑制细胞膜不稳定，对神经血管调节、脑膜炎性渗出均有改善作用，而这些正是VM 的发病因素［23，24］。

综上所述，本研究认为丙戊酸钠可明显改善VM患者的临床症状，显著减少其发作频率，效果优于氟桂利嗪，值得临床推广。

伦理学声明：本研究方案患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：顾欢欢负责论文设计、数据收集、统计分析、论文撰写；许义新、徐瑾负责数据收集；庄建华负责指导论文设计及撰写。