中药干预NLRP3 炎性小体通路防治心血管疾病的研究进展

周家谭，卢健棋*，闫 涛，庞 延，潘朝锌，毛美玲，卢荷娇，罗文宽

1.广西中医药大学，广西 南宁 530000；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530000；3.国家中医心血管病临床医学研究中心分中心，广西 南宁 530000；4.南宁首大医院，广西 南宁 530000

心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）的发病机制十分复杂，并受多因素影响[1]。 炎症是各种CVD 的主要驱动因素，抑制炎症反应能够有效治疗CVD， 然而NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor protein 3, NLRP3）炎性小体和相关蛋白可响应细胞扰动组装，从而使凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, ASC）与前半胱氨酸蛋白酶-1（procaspase-1）结合，进而激活半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1），促进白细胞介素-18（interleukin-18, IL-18）、白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）的释放及下游炎症通路的激活，导致炎症反应，诱导细胞炎症死亡[2]。 由此可知，NLRP3 可作防治CVD 的靶点之一。

炎症介质属于中医学“毒邪”“痰浊”“血瘀”范畴。 从中医学角度来看，内生和外生的热毒被认为是炎症的致病机制，毒邪可致脏腑功能紊乱、津液代谢失常、气血运行障碍，毒邪可转化为痰浊，久郁而化热，热毒侵袭血络生成瘀血，痰浊瘀血互结，痹阻血脉，从而诱发气血阴阳亏虚、痰浊、瘀血等一系列的病变。 中医学认为，CVD 多属本虚标实之证，以气虚为本，以痰浊、血瘀为标，故治疗当以“扶正祛邪”为总原则[3]。 有研究表明，NLRP3 炎性小体通路在CVD的发生、发展中发挥着重要作用，且中药可调控该通路的活性而干预机体复杂的生理和病理状态，对防治各种CVD 有独特的优势[4]。 本文总结中药干预NLRP3 炎性小体通路防治CVD 的最新研究，旨在为中医药防治CVD 提供新的理论依据与思路。

1 NLRP3 炎性小体通路与CVD

NLRP3 炎性小体是一种多聚体胞质蛋白复合物，由NLRP3、ASC 和Caspase-1 组成，并广泛存在于机体的T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞中，可响应细胞扰动组装，这种组装导致Caspase-1 的激活，从而促进炎症细胞因子IL-1β 和IL-18 的释放，进而引发炎症反应，并诱导一种叫作细胞焦亡的炎症细胞死亡[5]。 NLRP3 炎性小体通路的激活包括经典与非经典两种途径。 经典NLRP3 炎性小体通路的启动信号主要由微生物或内源性细胞因子提供，可激活转录核因子κB（nuclear factor-κB, NF-κB），从而诱导NLRP3 和前白细胞介素-1β（preinterleukin-1, pro-IL-1β）的转录，其激动信号由某些刺激物（如K+离子载体、血红素、成孔毒素、病原体相关RNA 和颗粒物等）刺激产生，可促进NLRP3 炎性小体组装、Caspase-1 的自我切割和激活以及IL-1β 和IL-18 的分泌[6]。 非经典NLRP3炎性小体的激活是由脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）通过转染或感染内化到胞质溶胶中诱导的，通过Caspase-11/4/5 促进消皮素D（dispeltin D, GSDMD）的裂解和高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1, HMGB1）的释放直接触发细胞焦亡，还可通过Caspase-11 激活pannexin-1 以促进三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）的释放，诱导K+流出，从而驱动NLRP3 炎性小体组装，促进IL-1β 的释放。 此外，NLRP3 炎性小体可在人单核细胞中被激活，以响应LPS，同时还需要受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（serine/threonine protein kinase 1, SGK1)、Fas 相关死亡结构域蛋白（fas-associated death domain protein, FADD）和Caspase-8 来参与激活[7]。

目前认为，CVD 的病因病机十分复杂，NLRP3炎性小体通路在CVD 发展起着核心作用。有研究报道，动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）、病毒性心肌炎、高血压（hypertension, HTN）、急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）、心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury, MIRI）甚至心力衰竭（heart failure, HF）等心血管疾病与NLRP3炎性小体的过度激活紧密相关[8-9]。

炎症是CVD 发生和发展的主要驱动因素和调节因素，NLRP3 炎性小体作为促进炎症及其相关疾病的形成和发展的主要炎性小体，NLRP3 炎性小体可激活Caspase-1，促进pro-IL-18 及pro-IL-1β 的成熟，上调IL-18 和IL-1β 的表达，引发血管壁的炎症反应，最终导致AS 斑块的形成[10]。 IL-1β 可上调血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)和内皮细胞(endothelial cell, EC)中黏附分子的分泌，加速巨噬细胞或单核细胞向血管壁的聚集，促进VSMC 和EC 组装到内膜中，触发趋化因子和炎症细胞因子的释放，进一步加重巨噬细胞的炎症反应，从而加速AS 的发病[11]。 有研究证实，NLRP3 炎性小体的激活，可增强其下游NF-κB 活性，增加右心室压力，促进肺动脉平滑肌细胞增殖，以诱导细胞焦亡，从而加剧肾脏和血管的功能障碍，最终使HTN 病情恶化[12]。ERTUGLU 等[13]也发现，干扰NLRP3 炎性小体的启动步骤， 即阻断下丘脑室旁核中的NF-κB活性，下调NLRP3 和IL-1β 的表达水平，并上调抗炎细胞因子的水平，最终延缓盐敏感性HTN 的进展。相关研究报道，柯萨奇B3 病毒可触发心肌NLRP3上调，使NLRP3 炎性小体激活，以促进IL-1β 和IL-18 的产生，而Th17 细胞是与自身免疫和炎症相关的T 辅助细胞亚群，具有IL-1β 受体，在IL-1β 的刺激下可分泌白细胞介素-17（interleukin-17, IL-17）、白细胞介素-22（interleukin-22, IL-22）等炎症细胞因子，从而诱导病毒性心肌炎的发生[14]。 YU 等[15]证实，可通过抑制NLRP3 炎性小体，阻断Caspase-1和Caspase-11 介导的细胞焦亡途径，抑制心脏炎症和心肌细胞损伤，以减轻病毒性心肌炎的程度。 此外，还有研究发现，NLRP3 炎性小体的激活，可促进NLRP3 炎性体的组装，转化为成熟的NLRP3 炎性小体，从而将pro-Caspase-1 切割成活性Caspase-1，随后将细胞核中pro-IL-1β、pro-IL-18转化为成熟的IL-18 及IL-1β，最终导致非细菌性炎症反应，该过程与心室重塑、心肌肥大、心脏纤维化和心肌收缩力降低，甚至慢性HF 密切相关。 此外，NLRP3 炎性小体通路介导的细胞焦亡也参与AMI 的发生发展[16]。综上可知，可通过干扰NLRP3 炎性小体通路而有效防治各种CVD。

2 中药干预NLRP3 炎性小体通路防治CVD

2.1 中药干预NLRP3 炎性小体通路防治AS

AS 是一种慢性炎症性疾病，涉及免疫细胞浸润、脂质沉积、内皮细胞损伤和血管平滑肌细胞增殖[17]。研究表明，高胆固醇、高血糖和吸烟等危险因素是AS 的主要促成因素，这些激活剂通过受损的EC 进入内膜，诱发NLRP3 炎性小体通路的激活，促进IL-1β、IL-18 的释放，此外，受损的EC 表达黏附分子，捕获单核细胞后进入内膜，分化成巨噬细胞，然后摄取脂质，变成泡沫细胞，随之泡沫细胞逐渐死亡并释放IL-1β 和IL-18，引发炎症反应，促进平滑肌细胞（smooth muscle cell, SMC）迁移和增殖，并聚集在斑块中形成纤维增生性病变，从而引发AS 的发病机制[18]。 相关研究表明，清热解毒、活血化瘀、补虚、化痰止咳平喘类中药的复方及其有效成分可通过干预NLRP3 炎性小体通路而有效防治AS[19-34]。

2.1.1 中药复方制剂干预NLRP3 炎性小体通路防治AS CAI 等[19]及许丽婷等[20]研究发现，黄连解毒汤可显著降低血清三酰甘油(triacylglycerol, TG)、胆固醇(cholestenone, TC)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin, LDL-C)的水平，改善血脂代谢，并抑制颈动脉组织中NLRP3 炎性小体的表达，减少肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factorα, TNF-α）和IL-1β 炎症因子的含量，还可促进M2型巨噬细胞极化和抑制M1 型巨噬细胞极化，从而减轻AS 的程度，稳定斑块。 LIU 等[21]及刘孟楠等[22]研究报道，蛭龙活血通瘀胶囊可显著减低NLRP3、Caspase-1、IL-1β、ASC、IL-18 等焦亡相关基因的含量，抑制氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein, ox-LDL）诱导的血管内皮细胞焦亡，抑制NLRP3 炎性小体的激活及NF-κB 的磷酸化，减少炎症因子的释放，减轻血管内皮细胞损伤，从而改善AS。JIN 等[23]研究报道，清热活血汤可降低单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1）、NLRP3 和TNF-α 等炎症细胞因子的水平，抑制炎症反应，促进M2 极化，减轻脂质沉积程度，缩小斑块面积，减轻AS 的程度。郑一等[24]研究发现，葛根芩连汤可抑制NF-κB/NLRP3/Caspase-1 信号通路的活性，减少炎症因子的释放，抑制巨噬细胞焦亡，从而稳定AS 的斑块。 何璠玙等[25]发现，通脉降浊汤可通过调节肾上腺皮质酮、NLRP3 及炎症因子IL-1β、IL-18 的含量，从而改善慢性心理应激，抑制炎症反应，减轻AS 程度。 有研究表明，四妙勇安汤可调控NLRP3 及其上游TLR4 的表达，抑制NLRP3下游IL-1β、Caspase-1 的产生，从而减轻细胞焦亡，稳定AS 的斑块[26]。 当归补血汤通过调控NLRP3/ASC/Caspase-1 信号通路而有效防治糖尿病合并动脉粥样硬化[27]。搜风祛痰中药、黄连温胆汤均可抑制动脉NLRP3 炎性小体活化，减少Caspase-1、ASC、IL-1β及IL-18 的表达，降低炎症反应，改善血脂，缩小斑块面积，从而发挥抗AS 的作用[28-29]。

2.1.2 中药有效成分干预NLRP3 炎性小体通路防治AS ZHAO 等[30]研究发现，黄芩苷可抑制NLRP3炎性小体通路的活性，下调血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1）、IL-18 和白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)表达，从而改善AS。 研究表明，青蒿素及其琥珀酸酯衍生物可通过调控巨噬细胞中的活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK）/NFκB/NLRP3 信号通路的传导，下调TGF-β1、IL-1β 和IL-18 等炎症因子的表达，抑制动脉中的炎症反应，从而有效减轻AS[31-32]。章平衡等[33]报道，葛根素可通过抑制NLRP3/Caspase-1 信号通路的活性，抑制脂质在巨噬细胞内沉积及泡沫化， 降低IL-6、TNF-α、IL-1β 等炎症因子及细胞焦亡蛋白cleaved-Caspase-1 的表达，从而稳定AS 易碎斑块。 王明霞等[34]发现，胡黄连苷Ⅱ可抑制NLRP3 信号通路的激活，促进巨噬细胞自噬，上调巨噬细胞ABCA1/ABCG1的表达，减轻炎症反应，促进巨噬细胞内TC 排出，从而发挥抗AS 的作用。

2.2 中药干预NLRP3 炎性小体通路防治HTN

HTN 的特征是组织和炎症细胞中NF-κB 水平升高，而NF-κB 可激活NLRP3 炎性小体通路，以驱动NLRP3 炎性体组装，促进IL-1β、IL-18 和Caspase-1的释放，从而诱导HTN 的发生[35]。 清热凉血、活血化瘀、补虚、化痰、攻下、平肝息风类中药的复方及其有效成分可调控NLRP3 炎性小体通路，从而防治HTN及其所致的靶器官损伤[36-40]。

2.2.1 中药复方制剂干预NLRP3 炎性小体通路防治HTN 谭令等[36]研究发现，三草降压汤可通过调节Toll 样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）/NF-κB/NLRP3 炎性通路而抑制胶原纤维沉积，改善肾小球血管动脉硬化，从而防治HTN 肾脏损伤。 LU 等[37]发现，活血潜阳祛痰方可通过调控NLRP3/Caspase-1/IL-1β 炎性通路的活性，从而降低血压，抑制心脏成纤维细胞的增生，改善肥胖性HTN 所致心肌纤维化。

2.2.2 中药有效成分干预NLRP3 炎性小体通路防治HTN BAL 等[38]发现，白藜芦醇可抑制NLRP3、NF-κB 的表达，降低Caspase-3 和IL-1β 的含量，从而降低血压，改善HTN 导致的心功能不全。 ZHANG等[39]证实，芦荟大黄素可抑制NLRP3 炎性体的形成与活性，减少HMGB1 的释放，从而缓解血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ）诱导的血管内皮功能障碍，降低HTN 的发生。 HAN 等[40]报道，姜黄素抑制Ang Ⅱ诱导VSMC 的迁移、NF-κB 活化、NLRP3 表达和IL-1β 产生，降低基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase, MMP-9）的表达以及主动脉中层厚度，降低血压，减轻血管炎症，改善血管重塑。

2.3 中药干预NLRP3 炎性小体通路防治心肌炎

心肌炎是一种心脏炎症性疾病，通常由各种病毒感染或病毒感染后免疫介导反应引起，而炎性体激活是一种重要的先天免疫机制，可保护宿主免受各种病毒感染，其中NLRP3 炎症小体在心肌炎的发生和发展中发挥核心作用[41]。 中药复方及其有效成分通过对NLRP3 炎性小体通路的调节，从而发挥抗心肌炎的作用[42-47]。

2.3.1 中药复方制剂干预NLRP3 炎性小体通路防治心肌炎 万一等[42]研究发现，参麦注射液可显著降低病毒性心肌炎患者外周血管NLRP3 炎性小体的浓度及相关炎症因子IL-1β、TNF-α 的表达水平，抑制心肌炎症反应，从而减轻心肌细胞炎性损伤。谢红英等[43]研究发现，黄芪注射液可抑制NLRP3 炎性小体的活性及其下游炎性通路的级联放大，降低IL-1β、IL-1、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB,CK-MB）及心肌肌钙蛋白Ⅰ（troponin Ⅰ, CTNI）的表达水平，抑制炎症反应，从而减轻病毒性心肌炎导致的心肌损伤。 魏傲等[44]报道，黄芪注射液可显著下调NLRP3、IL-1β、TNF-α、丙二醛（malonaldehyde,MDA）、CK-MB 及CTNI 的水平，上调超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）的含量，通过降低NLRP3 炎性小体的表达水平，抑制下游炎性和氧化应激通路的激活，以减轻心肌炎性损伤，从而有效防治病毒性心肌炎。

2.3.2 中药有效成分干预NLRP3 炎性小体通路防治心肌炎 张晓蕾等[45]发现，木犀草素可调控AMPK/NLRP3 信号通路的活性，上调小鼠心肌组织中Bcl-2蛋白和p-AMPK/AMPK 的水平，下调乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase, LDH）、CK-MB、ASC、IL-6、IL-1β、NLRP3 及Caspase-1 蛋白的含量，从而有效抑制病毒性心肌炎导致的心肌损伤。 陈家显等[46]研究表明，芍药苷可降低VMC 小鼠心肌组织中cleaved Caspase-3、NLRP3、ASC、Caspase-1 蛋白表达以及血清中CTNI、CK-MB 的浓度，可见芍药苷可通过调控NLRP3 信号通路的活性而改善VMC 小鼠的心肌损伤。ZHANG 等[47]发现，藏红花素可显著降低NLRP3、IL-1β、IL-18 及Caspase-1 蛋白的表达，抑制NF-κB通路的活性，逆转心肌细胞凋亡，从而有效改善心肌炎。

2.4 中药干预NLRP3 炎性小体通路防治AMI

AMI 是由于冠状动脉出现急性阻塞，心脏因缺乏血液供应而出现坏死，导致心脏功能受损的一种可危及生命的急性病症。 心肌组织持续无菌性炎症浸润是AMI 发病的重要触发因素，而NLRP3 炎性小体的激活是导致无菌性炎症反应发生的重要原因[48]。开窍、补虚、活血化瘀类中药复方通过对NLRP3 炎性小体通路的抑制而防治AMI[49-54]。

2.4.1 中药复方制剂干预NLRP3 炎性小体通路防治AMI 谭宇等[49]运用灵宝护心丹治疗AMI 大鼠，血清中IL-1β、IL-18 的含量及心肌组织中Caspase-1、NLRP3 的水平均显著降低，铁-苏木素染色见心肌梗死面积明显减少，心肌缺血情况减轻，提示灵宝护心丹可能通过抑制NLRP3/Caspase-1 信号通路而减轻AMI 大鼠的心肌损伤。 HOU 等[50]发现，柴胡加龙骨牡蛎颗粒可降低AMI 后梗死区中C-X-C 型趋化因子受体4（C-X-C chemokine receptor 4, CXCR4）、NF-κB、GSDMD 及NLRP3 的表达水平，抑制IL-1β和IL-18 的表达，从而有效防治AMI。LI 等[51]报道，芪参颗粒可下调NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-18 及IL-1β 的表达水平，抑制巨噬细胞炎性体激活，从而有效防治急性心肌缺血。 ZHANG 等[52]报道，鹿芪方通过抑制NLRP3/ASC/Caspase-1/IL-1β 级联的激活，减少炎症浸润，延缓心室重塑，下调Caspase-3/Bax 凋亡蛋白通路，从而有效降低细胞凋亡，减轻心肌梗死程度。

2.4.2 中药有效成分干预NLRP3 炎性小体通路防治AMI 魏文等[53]研究发现，迷迭香酸可抑制AMI心肌中NLRP3 炎性小体的活性，减少IL-1β 炎性因子的生成，上调IL-10 的表达水平，从而减轻心肌炎性损伤，减小心肌梗死面积。姚书霞等[54]采用乔松素治疗AMI 大鼠，结果显示，大鼠心肌组织中NLRP3、TLR4、髓样分化因子88（myeloid differentiation factor88, MyD88）、NF-κB p65 及Caspase-1 的水平显著降低，大鼠心肌梗死面积减小，提示乔松素可通过抑制TLR4/NF-κB/NLRP3 信号通路的活性，降低炎症反应，减轻AMI 引起的心肌炎性损伤。

2.5 中药干预NLRP3 炎性小体通路防治MIRI

最近，越来越多的研究证实NLRP3 介导的炎症细胞死亡在MIRI 中起到关键作用，其抑制剂可有效改善MIRI[55]。 补虚、清热、理气、活血化瘀、解表类中药的复方及其有效成分可调控NLRP3 炎性小体通路而发挥抗MIRI 作用[56-66]。

2.5.1 中药复方制剂干预NLRP3 炎性小体通路防治MIRI 栾飞等[56]研究发现，温通心阳药方可调控心肌中NLRP3 的活性及其下游细胞凋亡焦亡相关效应物质GSDMD、Caspase-1、IL-1β 和IL-18 的表达，减小心肌梗死面积，从而有效缓解大鼠MIRI。萧闵等[57]发现金香丹可减轻大鼠MIRI 的炎症反应，改善MIRI 大鼠心肌损伤，抑制心肌细胞凋亡，其作用机制可能是抑制NLRP3/Caspase-1/IL-1β 信号通路的活性。燕柳艳等[58]发现，丹参饮颗粒可下调NLRP3的表达水平，抑制NLRP3 炎性小体活化，降低心肌Caspase-1 的激活， 减少炎症因子IL-18、IL-1β 的生成，降低心肌组织ROS 和血清MDA 的浓度，从而发挥抗炎、抗氧化应激的作用，以达到防治MIRI的目的。WANG 等[59]发现，四妙勇安汤加味可通过抑制NLRP3 炎性小体信号通路的活性，减少IL-18、IL-1β 等炎症因子释放，降低心肌组织中MDA 的含量，提高SOD 的水平，从而改善MIRI 大鼠心肌组织病变和超微结构变化。

2.5.2 中药有效成分干预NLRP3 炎性小体通路防治MIRI 研究表明，肉桂酸可降低NLRP3、pro-Caspase-1、Caspase-1、ASC、IL-18 和IL-1β 的蛋白表达，减小心肌梗死面积，降低心肌损伤酶的含量，提高心功能，提示肉桂酸通过抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD 通路而有效保护心肌细胞免受MIRI 的影响，减轻炎症反应和氧化应激，还可抑制心肌组织中NLRP3 炎性小体的激活和细胞焦亡相关信号通路，从而减轻MIRI 的程度[60-61]。 LI 等[62]发现，栀子苷通过干预AMPK/NLRP3 的信号通路，促进AMPK磷酸化，降低NLRP3、ASC、N-GSDMD 的含量，减少IL-1β 和IL-18 的释放，降低ROS、硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein, TXNIP）的表达水平，改善心室肌细胞的能量代谢，抑制心肌细胞焦亡，从而防治MIRI。WANG 等[63]报道，青蒿素可通过抑制NLRP3 信号通路的激活，下调NLRP3、ASC 和IL-1β 的水平，减小心肌梗死面积，改善心脏功能，从而延缓MIRI 的进展。 阴苏月等[64]研究发现，牛舌草总黄酮可显著下调心肌组织TNF-α、IL-1β、IL-18 等炎症因子的水平及ROS、NLRP3、TXNIP、Caspase-1 的浓度，并降低血清心肌酶的水平，减小心肌梗死面积，提示牛舌草总黄酮通过抑制ROS/TXNIP/NLRP3通路而发挥抗MIRI 作用。 王丹姝等[65]研究证实，葛根素通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路而调控NLRP3 炎性小体活化，抑制NF-κB 蛋白磷酸化，降低IL-18、IL-1β 等炎症因子的释放，从而减轻炎症反应，有效防治MIRI。 QU 等[66]发现，参连提取物可抑制NLRP3 信号通路的活性而减少IL-1、IL-18和白细胞介素-33（interleukins-33, IL-33）等炎症因子的释放，从而预防超细颗粒物加重的MIRI。

2.6 中药干预NLRP3 炎性小体通路防治HF

HF 是由心脏结构或功能损伤导致无法在正常充盈压下维持心输出量所致。现代研究表明，NLRP3炎性小体通路在调节慢性炎症中发挥核心作用，进而影响HF 的发病[67]。 补虚、理气、活血化瘀类中药的复方通过对NLRP3 炎性小体通路的抑制而延缓HF[68-74]。

2.6.1 中药复方制剂干预NLRP3 炎性小体通路防治HF 王俊岩等[68]采用心阳片干预HF 小鼠后，小鼠肾脏中IL-1β、NF-κB p65、NLRP3、Caspase-1 水平明显降低，肾脏Masson 染色显示肾脏胶原蛋白沉积显著减少，提示心阳片可通过调控NF-κB/NLRP3信号通路而抑制炎症反应，从而减轻HF 肾脏炎症损伤。 郭依宁等[69]也发现，心阳片通过抑制NLRP3/IL-1β 信号通路而调控细胞焦亡，降低炎症反应，改善心功能以改善HF。 研究发现，瘀血痹胶囊可抑制HF 发展过程中的NLRP3 活化，减少IL-1β 的释放，以抑制心肌肌浆网中的钙离子流出，改善心肌兴奋-收缩偶联及细胞内外钙离子环境，减轻心肌细胞炎症反应，从而改善心室重构，保护心肌细胞收缩功能[70]。芪苈强心汤可使乳酸菌减少，并下调IL-1β、TNF-α、NF-κB 和NLRP3 等蛋白的表达水平，提高心脏功能，通过调节肠道微生物菌群和NLRP3 炎性小体通路，从而改善HF 大鼠的心室重构[71]。

2.6.2 中药有效成分干预NLRP3 炎性小体通路防治HF 白杨素是从紫葳科植物木蝴蝶中提取的一种黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化的作用[72]。 研究表明，白杨素可通过上调SIRT1 而抑制NLRP3 炎性小体激活，从而减轻炎症反应，抑制心肌细胞凋亡，进而提高心脏功能，延缓HF 的进展[73]。 中药丹参的提取物丹参多酚酸可抑制急性HF 引起的心肌组织中活性氧自由基的表达，抑制NLRP3 的激活，进而降低Caspase-1 蛋白的水解激活，减少TNF-α、IL-1β、IL-18 等炎症因子的分泌，从而减轻心肌组织的免疫炎性反应，改善心肌组织的细胞损伤[74]。

3 总结与展望

近年来，NLRP3 炎性小体通路作为抗免疫炎症及细胞焦亡的一条重要途径，已成为当前研究的热点。以上证据均证实，该信号通路异常活化是导致各种CVD 发生的重要机制之一。 中医药防治CVD 疗效确切，且具有毒副作用小、安全性高的优势。 本文综述多项研究发现，NLRP3 炎性体激活后，包括IL-1β、IL-18、GSDMD 在内的下游蛋白被解离为活性形式，促进炎症反应，从而引发细胞焦亡，此外可激活下游Caspase-1 和Caspase-11 信号通路，诱导IL-1β、IL-18 炎症因子的分泌和释放，以启动典型和非典型的细胞焦亡途径，从而诱导CVD 的发生发展。中药通过抑制NLRP3 炎性小体通路的活化及其上下游蛋白基因的表达而减轻炎症反应、抑制细胞焦亡，从而有效防治心肌炎、AS、HTN、AMI、MIRI、HF等CVD。

本文就近几年的中药干预NLRP3 炎性小体通路而防治CVD 的研究内容进行总结：防治AS 的中药主要具有清热解毒、燥湿、活血化瘀、祛痰及扶正祛邪等作用；防治AMI 的中药主要为开窍、补虚、活血化瘀类中药；防治MIRI 和HF 的中药主要为补虚、理气、活血化瘀类中药；防治HTN 的中药主要为清热、补虚、祛痰、攻下及平肝息风类的中药。由此可知，活血化瘀类和补虚类中药在防治CVD 中应用最为广泛。

上述证据表明，中药通过对NLRP3 炎性小体通路的调节很好地防治了各种CVD，与其多成分、多靶点、多途径及整体调控密切相关，但中药复方的成分复杂多样，难以完全阐明其药理作用机制及起效快慢。 此外，NLRP3 炎性小体通路与多基因蛋白、多通路之间的相互联系在CVD 的发生发展中起核心作用，但通路之间的交叉作用机制仍有待进一步深入挖掘与研究。 当前该领域研究主要为动物及细胞层面的实验研究，缺乏临床观察，因此，在今后的研究中当以中医辨证论治、整体观念为基础，进行多中心、大样本的临床观察，以收集更加有说服力的临床循证依据，从而更好地指导临床用药，促进中医学的发展。