2型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病的研究进展

吴姝霖 南晓利 徐 杨 王小允 谭丽艳

1.佳木斯大学附属第一医院内分泌科，黑龙江佳木斯 154000；

2.佳木斯大学附属口腔医院病理科，黑龙江佳木斯 154000

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以慢性炎症为特征的代谢性相关疾病，导致小血管和大血管病变以及功能障碍[1]。有研究表明，糖尿病已经成为全球最严重和最常见的慢性疾病之一，导致许多其他相关并发症，危及生命。据国际糖尿病联合会预计[2]，到2045 年T2DM 患者将达到7.832 亿。其中约1/4 的成年人、半数以上T2DM 患者以及几乎所有肥胖患者均患有代谢相关脂肪性肝病（metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD）[3]。在2020 年的国际专家共识中提出了“MAFLD”取代之前的非酒精性脂肪性肝病，同时定义了其诊断标准，MAFLD 与饮酒量无关，在肝脏组织学、影像学、血液生物标志物证据中存在肝脏脂肪变，并且满足以下三个条件之一：超重/肥胖、T2DM、代谢功能障碍[4]，其病理特征包括肝脏脂肪变性、肝细胞损伤及炎性反应等。MAFLD 发病率越来越高，与不良的生活方式和体育锻炼的减少有关，而肥胖、高血压、糖尿病、高脂血症等多种代谢相关性疾病也与之密切相关[5]。

1 T2DM合并MAFLD发病机制

肝脏是机体代谢的主要脏器。在正常情况下，机体内代谢处于一个动态平衡的状态，但当机体代谢异常时，会导致T2DM 并发MAFLD。与此同时，机体的代谢是相互影响并非独立存在的状态。T2DM 会导致MAFLD 的发生以及发展，另一方面，MAFLD 也将会增加T2DM 及其他并发症的发生。故T2DM 和MAFLD 都是一种非常复杂的全身性疾病，其特征是脂毒性、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、炎症与氧化应激和肠道生态失调[6]。

1.1 脂毒性

三酰甘油在肝细胞中的积聚导致肝脏脂肪变性，发生细胞凋亡、坏死、炎症和氧化应激。研究表明，外周IR 可能导致肝脂肪变性。脂肪组织IR 和内分泌过度活跃，可能是MAFLD 代谢谱的显著特征。当血清三酰甘油、胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高以及高密度脂蛋白胆固醇水平降低时，可能促进MAFLD 的发展，而MAFLD 患者出现脂蛋白a 的降低可能提示肝纤维化[7]。所以控制MAFLD 最主要的途径是使肝脏内脂质减少。同时早期消除脂质物质对胰岛细胞的毒性，从而早期缓解胰岛素抵抗和保护胰岛β 细胞，还可以预防糖尿病大血管病变。

1.2 IR

目前，IR 在T2DM 合并MAFLD 的患者中起着非常关键性作用。IR 被定义为“机体需要比正常量胰岛素还多的量才可以满足正常的反应”。在原有IR 的基础上，发现了高胰岛素血症和胰岛素受体[8-9]，胰岛素与细胞表面的胰岛素受体（由两条α链和两条β 链组成的四聚体）结合产生作用，当与α 链结合时，它会激活信号级联反应，随后促进葡萄糖转运（葡萄糖内流），糖原合成，脂肪生成以及细胞增殖，分化和存活。另一方面，胰岛素受体β链的自磷酸化，激活胰岛素受体底物，从而触发胰岛素信号传导的三个主要步骤：①PI3K-AKT 通路（主要负责通过葡萄糖转运蛋白4 型囊泡易位到质膜的代谢胰岛素作用，进而允许肌肉细胞和脂肪细胞摄取葡萄糖）；②TSC1/2-mTOR 途径[在蛋白质合成中起着关键作用，因为哺乳动物西罗莫司靶标是多种合成代谢和分解代谢过程的中央控制器，包括RNA 翻译、核糖体生物发生和自噬，不仅响应生长因子和激素（如胰岛素），还响应营养、能量和应激信号]；③RAS-MAPK 途径（通过细胞外信号调节激酶1/2 复合物促进细胞存活、分裂和运动，一旦磷酸化，就会易位到细胞核中，激活许多转录因子，从而构成细胞质和核事件之间的重要联系）[10-11]。综上，尽管对胰岛素信号传导和代谢中的分子途径有很多的了解，但对于IR 的病因仍然存在许多研究空间。

1.3 炎症与氧化应激

氧化应激是氧化剂和抗氧化剂之间的平衡被破坏，与T2DM 和MAFLD 都密切相关[12]。活性氧的量可以促进生理氧化还原信号传导和细胞对应激的反应，从而保持机体的平衡状态。当脂质过量时脂肪储存，脂质过氧化异常，促炎细胞因子释放高活性氧和活性氮，使肝细胞受到氧化应激的细胞毒性影响，导致细胞发生炎症，乃至凋亡。并且增加的活性氧输出和氧化应激也是胰岛素抵抗的潜在机制。高水平的活性氧可以促进抗氧化基因的转录，可能在脂肪变性和脂肪性肝炎发展过程中防止肝损伤方面发挥作用。

目前研究发现，核因子E2 相关因子2 的激活可以直接影响线粒体脂肪酸氧化的效率，从而缓解肝脂肪变性。虽在MAFLD 中的作用尚未完全明确，但核因子E2 相关因子2 已被提议作为MAFLD 的潜在治疗靶点[13]。

1.4 肠道生态失调

肠道微生物组改变和饮食习惯是诱导T2DM和MAFLD 的另一种机制。肠道微生物群是体内的“隐形器官”，也是宿主代谢和免疫调节的关键参与者。肠道微生物群通过产生短链脂肪酸、次级胆汁酸和胆碱衍生物调节宿主代谢。然而数据显示，肠道生态失调可增强细菌的产生，从而调节库普弗细胞炎症激活，促进短链脂肪酸的产生，改变胆汁酸的肝肠循环，可能导致炎症，以及肝脂肪变性。研究表明，在MAFLD 患者中肠道微生物群特征的改变，会导致慢性肝病的发生率升高。例如，移植高脂肪饮食（high fat diet，HFD）小鼠肠道微生物组的无菌C57BL/6J 小鼠比这些来自正常小鼠的移植细菌表现出更高的脂肪变性[14]。

2 药物治疗

现美国糖尿病协会批准针对T2DM 血清葡萄糖和糖化血红蛋白控制的药物目前有7 种，这些药物包括二甲双胍、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-1（glucagonlike peptide-1，GLP-1）受体激动剂、钠-葡萄糖共转运蛋白-2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂、二肽基肽酶4 抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP4i）等[15]。

2.1 二甲双胍和噻唑烷二酮类

二甲双胍是目前治疗T2DM 的一线治疗用药，该类药物通过PKCι/λ磷酸化了丝氨酸436 处的转录辅肌动蛋白CREB 结合蛋白调节肝脏葡萄糖生成[16]。虽二甲双胍单药治疗MAFLD 患者后，血清炎症标志物处于平均正常水平[17]。但目前研究发现二甲双胍并不能改善MAFLD 患者的肝脏组织学特征[18-19]。噻唑烷二酮类属于胰岛素增敏剂，提高全身胰岛素敏感性，调节糖脂代谢。研究显示，使用噻唑烷二酮类治疗6 个月的MAFLD 患者胰岛素抵抗有所减轻，肝脂肪变性得到逆转，细胞因子介导的全身炎症得到改善[20]。噻唑烷二酮类药物增加血浆脂联素水平[14]，激活AMP 活化的蛋白激酶，刺激脂肪酸氧化，抑制肝脂肪酸合成，从而延缓并发症的产生[21]。

2.2 GLP-1受体激动剂

GLP-1 是一种刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌的激素，同时，它还会抑制食欲并延迟胃排空[22]。GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽被证实能提高肝酶水平，降低肝脏脂肪含量，对非酒精性脂肪性肝炎组织消退有好处[23]。最新研究表明，GLP-1 和肠抑胃肽双重受体激动剂替西帕肽对减肥有明显的促进作用[24]。GLP-1 受体激动剂将信号传递给中枢神经系统从而使患者对食物的诱惑不敏感，增加饱腹感，从而减少热量摄入，但与MAFLD 的治疗证实了肠促胰岛素信号传导有许多其他作用。GLP-1 受体激动剂在T2DM 治疗中，通过加强胰岛素分泌和下调TXNIP 表达从而发挥控制葡萄糖、保护β 细胞和抗炎的特性[25]。

2.3 SGLT-2抑制剂

SGLT-2 抑制剂，如达格列净等，是批准用于治疗T2DM 的口服降糖药物。SGLT-2 抑制剂的作用机制为通过肾脏尿液排出血液中的葡萄糖，从而改善血糖并发挥其他有益作用，如减轻体重和降低血压。最近研究表明，恩格列净和达格列净降低肝脏脂肪含量[26]。最新的数据表明SGLT-2 抑制剂除了降血糖和体重之外，还能够降低肝内脂肪含量，并改善T2DM 患者的MAFLD 生物标志物，特别是血清肝酶，可能还能降低低度炎症和氧化应激反应[27]。

2.4 DPP4i

DPP4i 是近些年治疗T2DM 的新型口服降糖药物[28]。目前研究显示DPP4i 可以通过减少IR、缓解氧化应激和炎症级联反应来明显改善T2DM肝纤维化大鼠的胰岛素敏感性和脂质谱，从而降低T2DM 患者肝脏纤维化。但DPP4i 在治疗T2DM 合并MAFLD 方面仍需更多可靠的证据。

3 展望

现今，T2DM 和MAFLD 已成为全世界的主要问题之一，其在世界范围内的高发病率与生活方式的改变、肥胖和T2DM 等代谢问题的发生率上升高度相关。然而对于T2DM 和MAFLD 来说，人们往往轻视疾病的发生发展，直到病情严重造成不可逆性损害才去治疗。目前，在临床中并没有治疗T2DM合并MAFLD 的针对性药物。所以未来的研究可以针对T2DM 及MAFLD 靶点研究相关特效药物，同时进行饮食干预、运动和药物的联合治疗，这或许会为临床提供新的诊疗思路与研究方向。