溶栓治疗对脑梗死患者睡眠结构的影响

徐斌 元小冬 薛晶 王连辉 马倩 张萍淑

1 华北理工大学附属开滦总医院神经内科 河北省唐山市 063000

2 河北省神经生物机能重点实验室 河北省唐山市 063000

随着老龄化社会的到来，脑卒中患者数量每年都呈上升趋势。急性缺血性卒中约占脑卒中的70%，为国民经济带来巨大负担[1]。目前认为急性脑梗死最有效的治疗方法是在时间窗内给予静脉溶栓治疗使血管再通，从而明显改善患者预后[2]。脑卒中患者不仅会出现各种运动与感觉障碍，还常常发生睡眠障碍[3]。据报道约95%脑卒中患者伴有失眠和睡眠结构紊乱[4]，睡眠障碍已成为脑卒中患者常见的继发症状。本研究探讨急性脑梗死及其溶栓后患者的睡眠状态特征，以指导临床个体化治疗。

资料与方法

一、研究对象

收集2020 年9 月至2021 年12 月在开滦总医院神经内科进行溶栓治疗的急性脑梗死患者作为溶栓组，同时选取此阶段与之年龄、性别等基线指标相匹配的未进行溶栓治疗的急性脑梗死患者作为未溶栓组，选取临床健康查体指标皆正常的志愿者作为对照组。急性脑梗死符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》的诊断标准[5]：急性起病；局灶神经功能缺损（一侧面部或肢体无力/麻木，语言障碍等），少数为全面神经功能缺损；影像学出现责任病灶或症状体征持续 24 h 以上；排除非血管性病因；脑CT/MRI 排除脑出血。纳入标准：(1)年龄＞18 岁；(2)临床资料收集完整；(3)溶栓后48 h 内非直接接触式无感睡眠智能监测系统监测数据完整。排除标准：(1)既往发生过出血性脑卒中，6 个月内发生过缺血性脑卒中或脑血管事件者；(2)中枢神经系统受损，颅内肿瘤或畸形者；(3)近期有手术史、创伤史者。本项研究符合《赫尔辛基宣言》，经开滦总医院医学伦理委员会批准同意（2020011），且患者及家属对本研究知情同意。

二、研究方法

临床基线资料 收集患者性别、年龄、吸烟情况、饮酒情况、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、高同型半胱氨酸血症史、入院时NIHSS 评分、入院时的血液生化（其中溶栓组为溶栓前抽取静脉血）等临床基础资料。

非直接接触式无感睡眠智能监测 患者入院立即常规应用由北京博实联创科技有限责任公司研制的SC-500 型睡眠云平台智能监测系统（SIMACPS）与配套设施进行长时程无感连续监测，收集监测报告数据进行分析。选取入院后24 h 至72 h 之间的监测数据，其中溶栓组均从溶栓后5 h 开始选取监测数据，而且其中连续监测的最短时间不少于8 h。监测指标：总睡眠时间、入睡后清醒时间、睡眠潜伏时间、R 期潜伏时间、睡眠效率、R 期时间、R 期占比、浅睡眠时间、浅睡眠占比、深睡眠时间、深睡眠占比、总呼吸暂停次数、呼吸暂停低通气指数（apnea hypoventilation index, AHI）、睡眠期平均呼吸（次/ min）、睡眠期最慢呼吸（次/ min）、睡眠期最快呼吸（次/min）、呼吸变异指数、睡眠期平均心率（次/ min）、睡眠期最慢心率（次/ min）、睡眠期最快心率（次/ min）、心率变异指数、心血管健康指数等，同时，记录全部样本发病至选取睡眠状态监测数据开始的时间。

溶栓组：溶栓组患者入院经评估后，给予阿替普酶进行溶栓治疗。依据患者体重按照0.9 mg/kg 给予患者阿替普酶治疗，其中总剂量的10%采用静脉推注，推注时间大于1 min，其余90%的剂量在1 h内静脉点滴结束，之后临床或者头颅CT 复查显示有无出血。同时，给予患者活血化瘀、抗血小板、神经保护药物等常规治疗。溶栓适应症：年龄18 岁以上；发病在溶栓时间窗3 小时内；诊断为缺血性卒中，CT 排除颅内出血；无溶栓禁忌症；患者及家属签署知情同意书。非溶栓组：给予患者活血化瘀、抗血小板、神经保护药物等常规治疗。此组患者为发病超出溶栓时间窗或者CT 等神经影像学评估不适宜进行静脉溶栓患者。

三、统计学方法

应用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用t检验或方差分析；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，采用秩和检验；计数资料用频数（%）表示，采用检验；采用logistic 回归分析筛选出是否进行溶栓治疗的睡眠相关指标。P＜0.05 认为差异有统计学意义。

结 果

一、未溶栓组与溶栓组临床基线资料比较

本项研究收集溶栓组患者共82 例，其中男57 例，女25 例，年龄（65.5±9.6）岁；未溶栓组患者共83 例，男56 例，女27 例，年龄（63.5±9.8）岁；对照组共40 例，其中男21 例，女19 例，年龄（64.9±7.2）岁。3 组年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。未溶栓组与溶栓组性别、年龄、身高、体重、入院时NIHSS 评分、发病至睡眠监测开始的时间、吸烟史、饮酒史、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、H 型高血压史，随机血糖、血脂和肌酐、尿酸、超敏C 反应蛋白、纤维蛋白原以及血清同型半胱氨酸等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 非溶栓组与溶栓组临床基线资料比较

二、3 组研究对象睡眠状态生理指标临床监测结果

单因素分析结果脑梗死未溶栓组在发病急性期发生明显的睡眠结构变化，总睡眠时间、入睡后清醒时间、R 期时间、R 期占比、浅睡眠时间明显高于对照组（P＜0.01），深睡眠时间也高于对照组（P＜0.05），睡眠效率明显低于对照组（P＜0.01）。溶栓组总睡眠时间、入睡后清醒时间、R 期时间、R 期占比、浅睡眠时间、深睡眠时间明显高于对照组（P＜0.01），AHI 也高于对照组（P＜0.05），睡眠效率明显低于对照组（P＜0.01）。溶栓组总睡眠时间、睡眠效率明显高于未溶栓组（P＜0.01），R期时间、浅睡眠时间也高于未溶栓组（P＜0.05），见表2。多元logistic 回归分析结果显示急性脑梗死患者是否进行静脉溶栓治疗与入睡后清醒时间和睡眠效率明显相关，其β值分别为0.020、0.080，Wald 值为4.440、31.455，OR值为1.002、1.083，P均＜0.05。

表2 3 组睡眠状态生理指标临床监测结果（）

表2 3 组睡眠状态生理指标临床监测结果（）

注：与对照组比较，a P＜0.05，b P＜0.01；与非溶栓组比较，c P＜0.05，d P＜0.01

项目 对照组(n=40) 未溶栓组(n=83) 溶栓组(n=82)总睡眠时间(min,417.6±130.6 545.0±72.6b 587.4±84.2bd入睡后清醒时间(min,images/BZ_10_559_2228_650_2258.png)50.4±35.8 69.4±22.9b 70.0±17.7b睡眠潜伏时间[min, M(Q1, Q3)] 5.0(4.0, 17.2) 15.0(5.0, 33.0) 10.5(5.0, 27.0)R 期潜伏时间[min, M(Q1, Q3)] 76.0(61.2, 102.2) 79.0(65.0,101.0) 81.0(60.7,102.0)睡眠效率(%,images/BZ_10_634_2299_725_2329.png)86.3±9.3 64.4±12.6b 77.6±14.1bd R 期时间(min,images/BZ_10_497_2508_588_2538.png)89.1±40.0 127.7±36.2b 138.7±36.2bc R 期占比(%,images/BZ_10_518_2575_609_2606.png)20.7±4.8 23.2±4.9b 23.7±4.0b浅睡眠时间(min,images/BZ_10_494_2646_585_2677.png)275.7±86.2 351.2±58.5b 373.8±76.5bc浅睡眠占比(%,images/BZ_10_559_2717_650_2748.png)66.5±7.2 64.5±6.6 64.2±6.8深睡眠时间[min, M(Q1, Q3)] 49.5(27.5, 84.0) 69.0(42.0,85.0)a 70.5(47.0, 92.0)b深睡眠占比(%,images/BZ_10_534_2788_625_2818.png)12.8±7.1 12.3±6.1 12.1±5.9 AHI(次/h,images/BZ_10_534_2930_625_2960.png)23.5±17.0 26.4±12.2 29.5±16.2a睡眠期平均心率(次/min,images/BZ_10_456_3001_547_3031.png)66.4±7.4 67.9±8.6 68.5±6.5images/BZ_10_700_3071_791_3102.png)

讨 论

大量研究表明脑卒中可以引起形式多样的睡眠障碍，主要表现为睡眠结构和睡眠昼夜生物节律的异常[6-7]。由于睡眠监测技术主要以多导睡眠图为主，受设备、人员、环境、患者的条件和依从性等各方面的限制，目前的研究仅有少量小样本的研究，而且结果不稳定[8]。然而，随着人工智能和生物传感等非直接接触技术的快速发展，为大样本研究此类人群的睡眠状态特征提供了技术支撑。本研究应用这种技术实现了对急性脑梗死患者发病72 h 内的睡眠状态动态监测，其中正常对照组、急性脑梗死未溶栓组与溶栓组的年龄无差异性，而且溶栓组与未溶栓组的临床基线资料均无明显差异，提示它们之间具有可比性。因此，本研究结果可以为揭示急性脑卒中早期的睡眠障碍特点，指导其临床睡眠障碍的个体化治疗方案的制定提供理论依据。

研究显示脑卒中急性期患者睡眠效率显著降低、总睡眠时间在急性期明显短于亚急性期和慢性期，R 期时间从急性期到亚急性期、慢性期逐渐增加[9]，说明脑卒中急性期睡眠结构最为紊乱。本研究急性脑梗死发病72 h 内的睡眠监测结果显示患者具有显著的睡眠结构紊乱，主要表现为睡眠效率明显降低，总睡眠时间、入睡后清醒时间、R 期时间、R 期占比、浅睡眠时间、深睡眠时间均明显延长，提示发生急性脑梗死时出现以R 期时间、浅睡眠时间、深睡眠时间延长为主的总睡眠时间延长与入睡后清醒时间增加所引发的以睡眠效率降低为特征的睡眠结构异常。关于其机制目前尚无定论，主要认为：①急性脑梗死可以损伤下丘脑区的睡眠昼夜生物节律中枢而引发形式多样的睡眠障碍；②脑卒中可以直接损害睡眠觉醒中枢而引起睡眠结构改变；③急性脑梗死可以引起 5-羟色胺等神经递质的代谢失调从而导致睡眠障碍；④脑卒中常常引起患者的恐惧、焦虑、抑郁等心理和情感异常，而导致睡眠障碍[10]。同时，睡眠呼吸暂停综合征是脑卒中和全死因死亡率的独立危险因素[11]。虽然我们发现急性脑梗死与正常对照组之间的AHI 没有明显差异，但急性脑梗死的AHI 约为26.36 次/h，可达中度甚至重度睡眠呼吸暂停综合征，即使给予了溶栓治疗其AHI 仍持续升高达29.52 次/h，这可以加重脑组织的缺氧损害。因此，临床要高度重视急性脑梗死患者的吸氧治疗。

有报道急性缺血性脑卒中患者中77.23%出现睡眠障碍，并且影响患者的预后[12]。随着脑卒中的临床病情逐渐缓解，脑卒中所引发的睡眠结构障碍也逐渐恢复[13]。本研究显示在给予急性脑梗死超早期静脉溶栓治疗病情好转的患者，其睡眠效率明显提高，总睡眠时间明显延长，R 期时间和浅睡眠时间也延长，提示溶栓改善病情后可以明显缓解卒中引起的睡眠结构紊乱。这与文献报道的脑卒中急性期转归好的患者，R 期睡眠时间增加的结果相同。同时，本研究多元logistic 回归分析结果显示急性脑梗死患者是否进行静脉溶栓治疗与入睡后清醒时间和睡眠效率呈明显相关，溶栓治疗病情好转的患者可使入睡后清醒时间延长和睡眠效率提高，说明对于急性脑梗死患者应尽早就医以争取进行静脉溶栓治疗，从而实现以R 期时间和浅睡眠时间延长为主要表现的总睡眠时间明显延长为特征的睡眠结构改善，提高睡眠效率。因此，急性脑梗死超早期给予静脉溶栓治疗不但能够缓解各种运动功能障碍，而且能够改善所引起的睡眠结构紊乱。