沙美特罗/丙酸氟替卡松与丙酸氟替卡松在儿童哮喘升阶梯治疗中有效性及安全性的系统评价和Meta分析

黄莉萍 卢姝亚 彭东红

支气管哮喘(以下简称哮喘)是一种以慢性气道炎症为主要特征的异质性疾病,是全世界严重的公共卫生问题之一,其主要临床症状包括不同严重程度的咳嗽、喘息、气促、胸闷和可逆性气流受限[1]。哮喘是一种影响儿童和成人的非传染性疾病,是儿童中最常见的呼吸系统慢性疾病之一[2]。据WHO数据统计,2021年约有3亿人受哮喘影响,不同国家的哮喘患者约占国家人口的1%～18%,累及年龄层次广,且在发展中国家呈上升趋势,给治疗和经济带来了不小的负担[1]。哮喘患儿,特别是当哮喘症状未得到充分控制时,通常会出现夜间睡眠障碍、白天疲劳和注意力无法集中等问题,从而影响日常生活和社会交往。虽然我国哮喘的诊治已取得较大进展,但仍有20%以上的儿童哮喘未得到良好控制[3]。

1 方法

1.1 临床问题 2023年全球哮喘防治创议(GINA)指南[1]提出,在哮喘升阶梯治疗,特别是小剂量吸入性糖皮质激素(ICS)治疗下,哮喘症状仍几乎每天有,或每周因哮喘发作至少醒来1次,推荐6～11岁哮喘患儿首选小剂量ICS与长效β2受体激动剂(LABA)联合用药或者中等剂量ICS治疗。作为ICS/LABA联合用药中的一种组合,沙美特罗/丙酸氟替卡松联合用药(FSC)自2000年被批准使用以来便广泛用于哮喘患者的治疗[4]。在成人哮喘研究中,与单独丙酸氟替卡松(FP)相比,在FSC治疗下的哮喘患者发生严重哮喘恶化风险更低,且发生严重哮喘不良事件的风险没有明显增高,安全性良好[5],但针对儿童哮喘患者缺乏临床研究证据。

1.2 系统评价问题 在ICS治疗下哮喘症状仍未控制的患儿需升阶梯治疗时,选择FSC还是单独FP治疗?(系统评价注册和计划书见https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/(CRD42021225931)

1.3 系统评价问题的PICOS转化 研究对象(P):原有ICS治疗下,哮喘症状未控制良好,需升阶梯治疗的哮喘患儿;干预和对照组措施(I和C):FSC和单独FP的剂量、频次及用药时间;结局指标(O):主要结局指标为哮喘恶化和与ICS和FSC相关的不良事件发生;次要结局指标为治疗前后肺功能、无哮喘症状天数%、未使用沙丁胺醇(FSC和FP治疗中因哮喘发作需加用沙丁胺醇对症治疗)天数%,其他不良事件的发生情况;研究类型(S):RCT。

1.4 检索策略 ①检索起止时间:以数据库建库至2023年9月28日。②检索数据库:The Cochrane、MEDLINE(通过PubMed)、Embase、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网数据库和万方数据库;补充搜索临床试验登记平台:WHO临床试验登记平台中国临床试验注册中心(ChiCTR,https://www.chictr.org.cn/searchproj.html),美国国立卫生研究院临床试验登记平台(https://clinicaltrials.gov/)和国际标准随机对照试验编号登记平台(https://www.isrctn.com/),Google Scholar(https://scholar.google.nl/)。③基于中文检索词(儿童、哮喘和沙美特罗/丙酸氟替卡松、丙酸氟替卡松)及对应的英文检索词和主题词,构建不同数据库的检索式,见本文附件1(http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005)。

1.5 文献筛选标准 纳入:①升阶梯治疗的年龄<18岁的哮喘患儿;②FSC和FP疗效比较的RCT。排除:①升阶梯治疗中其他非目标用药对比,如:ICS/LTRA(白三烯受体拮抗剂)联合用药;②未能获得全文;③不能提取到本研究主要结局指标之一的文献;④同一个作者在不同平台上发表的相似文章。

1.6 文献去重和筛选 通过EndNote软件去重,去重后的文献分别由黄莉萍和卢姝亚背靠背阅读题目和摘要初筛,初筛保留文献行阅读全文筛选,初筛和全文筛选不确定的文献2人讨论协商解决。研究人群为混合人群(儿童和成人)且可提取儿童数据的文献保留;对筛选保留的系统性综述的参考文献与全文筛选保留文献进行查重并补充。初筛和全文筛选排除文献标记排除的原因,并使用PRISMA流程图[6]记录筛选流程。

1.7 文献数据提取 黄莉萍和卢姝亚背靠背提取纳入文献数据,如遇分歧则与彭东红讨论协商解决。(1)基本信息:第一作者,发表年份,样本量。(2) FSC(干预组)和FP(对照组)暴露的情况:年龄,男女例数,用药剂量及频次,用药时间; 根据FSC组中的FP与FP组的不同剂量分为相同FP剂量和双倍FP剂量亚组,根据FSC组和FP组的用药时间分为>12周和≤12周亚组,根据FSC组和FP组患儿年龄分为>4岁和≤4岁亚组。(3)结局的信息:主要结局指标:①哮喘恶化(哮喘发作),包括在药物治疗期间,因哮喘发作而必须使用全身糖皮质激素治疗,或需急诊就诊或住院治疗;②与ICS和FSC相关的不良事件,包括心血管事件(如:心律失常,窦性心动过速、QT间期延长或房性早搏等异常心电图改变)、鹅口疮或口腔炎、中枢神经系统表现(如:头痛、乏力)、精神异常(如幻觉)、电解质改变(如低钾血症)等。次要结局指标:①治疗前后肺功能[用力呼出50%肺活量时的瞬间流量(MEF50)、平均晨间呼气峰流速(晨间PEF)],②无哮喘症状天数%(无哮喘症状天数占总治疗天数百分比),③未使用沙丁胺醇天数%(无沙丁胺醇使用天数占总治疗天数百分比),④其他不良事件的发生情况,包括头痛、呼吸道感染、胃肠道不适等,且这些不良事件不被认为与药物治疗相关。(4)对于二分类数据,提取每组事件数和总人数;对于连续型数据,则提取均数、标准差(SD)和总人数。

1.8 偏倚风险评估 由复旦大学GRADE中心对黄莉萍和卢姝亚进行Cochrane风险偏倚工具RoB2[7]培训后分别评价,复旦大学GRADE中心对评价结果进行审核。采用漏斗图和Egger检验[8]来评估发表偏倚。

1.9 证据体质量评估 由复旦大学GRADE中心根据GRADE工具[9,10]评估证据体质量并做出等级判断。

研究方案的网络拓扑结构使用基于IBSS，即独立基本服务集（Independent BSS）网络，也被称作ad-hoc网络、无线自组网、对等网等[8-10]，该网络的主要特征是有较强的抗毁坏性，无论是需组网还是需解除，均较为方便，并且费用相对低廉。数据帧主要构成如表1所示。

1.10 统计学分析 通过R Studio1.4.1717进行Meta分析。对于二分类数据,计算相对危险度(RR)及其95% CI;对于连续型数据,则计算均数差(MD)及其95%CI。优先选择随机效应模型,当Meta分析涉及文献≤5篇或存在大权重(>70%)文献时选择固定效应模型。 纳入>10篇文献时绘制漏斗图行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检出11 442篇文献,图1显示,中英文文献分别为7 512篇和3 930篇;查重去除3 646篇,初筛排除7 712篇,全文复筛排除73篇,未在补充搜索临床试验登记平台检索到合格文献,符合本文纳入标准的11篇RCT进入分析。

图1 文献纳入和排除流程图

2.2 纳入文献一般情况 11篇RCT中10篇为单纯儿童哮喘[11-20]文献,1篇为儿童和成人哮喘[5]文献但可以提取儿童哮喘数据,共计9 438例哮喘患儿,11篇文献FSC组和FP组年龄差异均无统计学意义;10篇文献报告了男女性别差异均无统计学意义;FSC组和FP组相同FP剂量亚组7篇文献[5,11,12,15,18-20],双倍FP剂量亚组4篇文献[13,14,16,17];用药时间>12周亚组4篇文献[5,13,15,20];≤12周7篇文献[11,12,14,16-19];>4岁亚组10篇文献[5,11,13-20];≤4岁亚组1篇文献[12]。表1为文献基本特征。

表1 纳入RCT基本特征

2.3 纳入文献偏倚风险评估 11篇文献中,低风险2篇[5,15],可能存在一定风险5篇[11-13,17,18],高风险4篇[14,16,19,20],高风险主要体现在数据缺失和数据测量2个维度,有一定风险主要体现在随机化过程中和结局选择性报告2个维度,总体而言,纳入文献的整体偏倚风险可能存在风险至高风险(见附件2,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005)。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 FSC组与FP组哮喘恶化发生率比较 图2显示,9项RCT[5,11-15,18-20]评估了9 117例哮喘患儿在治疗期间因哮喘恶化需使用ICS缓解症状,或需急诊就诊、或住院治疗,Meta分析结果显示(随机效应模型),FSC组较FP组不能降低哮喘恶化的发生率,RR=0.87(95%CI:0.70～1.09),P=0.22;表2显示,FSC组与FP组双倍剂量亚组和用药时间≤12周亚组哮喘恶化的发生率差异无统计学意义,但相同FP剂量亚组和用药时间>12周亚组哮喘恶化的发生率差异无统计学意义;FSC组与FP组患儿年龄≤4岁和>4岁亚组哮喘恶化的发生率差异均无统计学意义。

表2 主要结局指标亚组Meta分析结果

图2 FSC与FP治疗中哮喘恶化发生情况

2.4.2 FSC组与FP组相关的不良事件比较 图3显示,5项RCT[11,12,14,16,19]评估了1 437例哮喘患儿在治疗期间与ICS和FSC相关的不良事件的发生率,Meta分析结果显示(固定效应模型),FSC组与FP组在与ICS和FSC相关的不良事件发生率差异无统计学意义,RR=0.99(95%CI:0.61～1.60),P=0.95;表2显示,FSC组与FP组双倍剂量和相同剂量FP亚组、患儿年龄≤4岁和>4岁亚组ICS和FSC相关的不良事件发生率差异均无统计学意义。

图3 FSC与FP治疗组中与ICS和FSC相关的不良事件发生情况

2.4.3 治疗前后肺功能改善情况 表3显示(Meta分析图见附件3,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005),2项RCT[13,14]评估了417例哮喘患儿在治疗前后MEF50的改善情况,Meta分析结果显示,FSC组较FP组能改善MEF50 ,MD=0.17(95%CI:0.16～0.18),P<0.000 1;3项RCT[11,14,16]评估了933例哮喘患儿在治疗前后平均晨间PEF的改善情况,Meta分析结果显示,FSC组较FP组能改善晨间PEF,MD=4.84(95%CI:4.53～5.15),P<0.000 1;FSC组与双倍FP剂量(I2=53%)亚组或相同FP剂量亚组比较均能改善晨间PEF,与FP相同剂量亚组相比,FSC组较双倍FP剂量亚组改善PEF情况更明显。

表3 次要结局指标Meta分析结果(固定效应模型)

2.4.4 治疗前和后未使用沙丁胺醇天数% 表3显示(Meta分析图见附件3,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005),3项RCT[11,15,16]评估了6 839例哮喘患儿在治疗后与前未使用沙丁胺醇天数%的差值,Meta分析结果显示,FSC组较FP组能减少未使用沙丁胺醇天数%,MD=1.09(95%CI:1.06～1.12),P<0.05 ,I2=99%;FSC组与FP组相同FP剂量亚组、用药≤12周亚组和>12周亚组比较,均能减少未使用沙丁胺醇天数%,差异有统计学意义,与双倍剂量FP亚组比较差异无统计学意义。

2.4.5 治疗前和后无哮喘症状天数% 表3显示(Meta分析图见附件3,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005),4项RCT中[11,15,16,18]评估了7 172例哮喘患儿在治疗后与前无哮喘症状天数%差值,Meta分析结果显示,FSC组较FP组能改善无哮喘症状天数%,MD=1.39(95%CI:1.36～1.41),P<0.05;FSC组与FP组双倍FP剂量亚组无哮喘症状天数%差异无统计学意义,相同剂量FP亚组、用药>12周亚组增加了无哮喘症状天数%,差异有统计学意义,用药≤12周亚组减少了无哮喘症状天数%,差异有统计学意义。

2.4.6 其他不良事件 表3显示(Meta分析图见附件3,http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2023.05.005),9项RCT[11-16,18-20]评估了8 187例哮喘患儿在治疗期间与ICS和FSC药物治疗不相关的其他不良事件的发生情况,Meta分析显示,FSC组与FP组在其他不良事件的发生率差异无统计学意义,RR=0.98(95%CI:0.91～1.05),P=0.55,FSC组较FP组相同剂量、双倍剂量、用药>12周、用药≤12周、年龄≤4岁和年龄>4岁亚组其他不良事件差异均无统计学意义。

2.5 证据质量评价 表4显示,哮喘恶化发生情况、治疗前后MEF50改善情况和不良事件情况为极低证据质量,与ICS和FSC相关的不良事件和治疗前后晨间 PEF为低证据质量,治疗前后未使用沙丁胺醇天数%和治疗前后无哮喘症状天数%为中等证据质量。证据质量评价中,偏倚风险维度受4篇高风险[14,16,19,20]和5篇[11-13,17,18]可能存在风险的影响大,不一致性维度受FSC组和FP组用药疗程(6周、12周、26周、48周)不一致影响大。11篇文献在间接性和不精确性均未降级,证据合成中均不超过10篇文献未行发表偏倚漏斗图检验,为不适用。

表4 纳入RCT证据质量评价

3 讨论

本文主要结论如下,在ICS治疗下哮喘症状仍未控制的患儿需升阶梯治疗时,选择FSC较FP在减少哮喘恶化的发生、减少与ICS和FSC相关的不良事件和其他不良事件发生无明显差别,但能改善肺功能(MEF50、晨间PEF)和缓解哮喘症状,并减少治疗期间沙丁胺醇的使用。

本文的局限性主要体现在:①虽然本文纳入了11篇RCT,但低风险2篇,可能存在风险5篇,高风险4篇,说明RCT文献质量不高,主要体现在随机化过程和选择性报告结局指标方面;②GRADE证据评价,在哮喘恶化(主要结局指标)证据合成后为极低质量证据,与ICS和FSC相关的不良事件为低质量证据;③本文虽然纳入的是哮喘症状仍未控制需升阶梯治疗时FSC和FP治疗的RCT,纳入FSC较FP文章研究数量少,特别是在年龄亚组分析时,仅1篇4岁以下小年龄患儿,对于年龄亚组分析结果的探讨存在一定的局限性。FSC组和FP组双倍剂量亚组和用药>12周亚组文献数和例数明显少于相同FP剂量亚组和用药≤12周亚组效应量可能存在偏倚。

从研究结果来看,沙美特罗的添加与单独FP治疗相比在减少哮喘恶化的风险上并无差异,与成人哮喘患者的研究结果不同[21],成人研究中,与沙美特罗联合使用更能减少哮喘恶化的发生(RR=-0.025,P<0.001);有研究[22]结果显示,ICS/LABA联合用药较加倍ICS更能减少哮喘恶化的发生(RR=0.88,P=0.02),本文并未表现出显著的亚组效应(P>0.05),可能与纳入双倍FP剂量的例数较少有关,仍需后续进一步数据更新。

与FP组治疗相比,FSC组可能更好地改善肺功能,特别是在MEF50和晨间PEF,同时能更好地改善哮喘症状和减少治疗期间沙丁胺醇的使用,研究结果[23]显示,ICS/LABA的联合用药更能改善晨间PEF(RR=16.45,P<0.000 01);哮喘症状更好缓解(RR=11.90,P<0.000 01),且更能减少急性缓解药物的使用(RR=-0.99,P<0.000 01)。但由于结局指标所纳入的文献数量有限,且数据之间异质性相对较大,是否能同样适用于哮喘患儿的诊疗,仍有待进一步的研究。

FSC组和FP组药物在与ICS和FSC相关的不良事件及其他不良事件无明显差异,一篇系统评价[24]结果显示,死亡率和不良事件在FSC组和FP组差异无统计学意义[RR=0.80(95%CI:0.36～1.78),P=0.58;RR=1.14(95%CI:0.97～1.33),P=0.12],虽然本文中没有出现死亡的情况,但不良事件发生率两组差异无统计学意义,表明并没有因沙美特罗的添加,而增加哮喘相关死亡的风险或ICS和FSC相关不良事件的发生,两组用药安全性相当。但值得一提的是,在所纳入的RCT中,有部分研究报道了严重不良事件的发生[12,14,16],除1例FSC组哮喘患儿在治疗期间因发生与药物相关的严重心动过速而住院治疗[16],其余严重不良反应均未说明与药物相关,可能与服用LABA和对β受体的耐受相关,考虑为单一事件,沙美特罗的添加是否会在哮喘患儿使用过程中带来药物相关严重不良事件仍需进一步的研究。

在年龄亚组分析中,未发现在两组药物间哮喘恶化、ICS和FSC相关不良事件及其他不良事件差异有统计学意义,有研究[25]结果显示,FCS在治疗5岁以下哮喘患儿时,能够减少89%的住院率和81%夜间哮喘发作(P<0.001),且安全有效,没有发现与药物相关的不良事件。本文仅只纳入了一篇4岁以下小年龄哮喘患儿RCT数据,且目前2023 GINA指南对于5岁以下哮喘患儿在哮喘症状控制不佳时,更推荐双倍低剂量ICS或低剂量ICS+白三烯受体拮抗剂联合治疗[1],而非ICS/LABA联合用药。因此,对于小年龄哮喘患儿而言,ICS/LABA是否同样适用,还有待进一步的临床实践及研究。