儿童炎症性肠病合并急性胰腺炎11例病例系列报告

仇晓霞 孙 桦 王玉环 唐子斐 吴 婕 黄 瑛

炎症性肠病(IBD)作为一种系统性疾病,不仅累及肠道,且常伴有皮肤、肝胆系统、眼等多器官或组织受累[1]。国外报道,在成年及儿童IBD患者中均可见胰腺病变,最常见的是急性胰腺炎(AP)[2]。在国内,随着IBD发病率的逐年上升,已有成人IBD合并胰腺病变的单中心病例报道,但尚无关于儿童IBD合并胰腺病变的临床特征报道[3]。本文回顾性分析复旦大学附属儿科医院(我院)近年来收治的儿童IBD合并AP病例的临床特征和诊治经过,以期提高临床认识。

1 方法

1.1 知情同意 本研究中患儿的法定监护人均签署检查及治疗等相关知情同意书。

1.2 疾病诊断标准及相关评估

1.2.1 IBD 克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)诊断标准参照2014年欧洲小儿胃肠营养学会(ESPGHAN)修订的儿童和青少年炎症性肠病诊断的波尔图诊断标准[4],以及2019年儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识[5]。病变范围采用巴黎分类[6]评估。

1.2.2 CD严重程度评估 CD严重程度评估标准包括儿童克罗恩病活动指数(PCDAI)[7]、克罗恩病简化内镜评分(SES-CD)[8]和胶囊内镜评分指数(Lewis评分,LS)[9]。UC严重程度评估标准包括儿童溃疡性结肠炎疾病活动指数(PUCAI)[10]和Mayo内镜评分(MES)[11-13]。

1.2.3 AP 参照2012年儿童胰腺炎国际研究小组(INSPPIRE)急性胰腺炎诊断标准,以下3项中符合2项即可诊断:①腹痛;②血淀粉酶(Amy)或脂肪酶(LIP)≥正常值的3倍;③影像学检查,包括经腹超声(TUS)、CT、MR、磁共振胰胆管造影术(MRCP)[14]。

1.3 病例纳入标准 2017年1月至2022年6月在我院消化科住院的IBD合并AP的连续病例。

1.4 资料截取 ①人口学资料。②在IBD和AP发病时的临床表现。③实验室指标:截取确诊IBD合并AP时及之后3、6和12个月的血Amy、LIP、红细胞沉降率(ESR)、CRP、粪钙卫蛋白(FC)等。④影像学检查:截取AP发病时的TUS,腹部CT、MR,MRCP等。⑤内镜检查:胃十二指肠镜、结肠镜、胶囊镜。先诊断IBD后诊断AP的患儿,截取AP发病时的内镜检查报告;先诊断AP后诊断IBD的患儿,截取IBD诊断时的内镜检查报告。⑥诊断、治疗及随访情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理。计量资料符合正态分布时以xˉ±s表示,组间比较采用独立样本t检验;非正态分布时以M(Q1,Q3)表示,组间比较采用Mann-WhitneyU检验,多组比较采用Kruskal Wallis检验。计数资料以n(%)表示,组间比较采用χ2检验。P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 研究期间我院消化科共收治IBD患儿406例,合并AP 11例(2.7%)。男9例、女2例;IBD确诊年龄9.8(5.5,13.1)岁,AP确诊年龄10.2(5.7,14.0)岁;均无IBD和胰腺炎相关疾病家族史,1例在AP发病前有少量饮酒史;AP病程为22(7,56)d。8例在诊断IBD(5例CD,3例UC)后出现AP;3例先诊断AP,后诊断为CD,均有影像学异常(TUS和/或腹部CT示胰腺增大)。

2.2 临床资料 临床表现:腹痛8例,腹泻7例,便血5例,发热5例,肛周病变4例,口腔溃疡3例。

8例先确诊IBD后确诊AP患儿:3例确诊IBD时无腹痛症状,确诊AP时有腹痛表现;2例确诊IBD时腹痛部位和确诊AP时腹痛部位不一致;2例确诊IBD时无体重下降,确诊AP时有体重下降。3例先确诊AP后确诊IBD患儿:AP发病时均有腹痛;2例伴体重下降(其中1例同时存在腹泻、便血、口腔溃疡、发热等CD特征性临床表现),均在诊断AP后2～3周确诊为CD;1例AP发病时仅有腹痛,AP发病后10个月出现腹泻、便秘交替,确诊CD。

实验室检查:11例LIP均超过正常上限的3倍,7例Amy超过正常上限3倍。确诊IBD合并AP时血Amy 238(158,573)U·L-1,血LIP 466(360,1 376)U·L-1,血ESR 96(54,120)mm·h-1,血CRP 24.7(17.0,93.0)mg·L-1,FC 1 200(434,1 800)μg·g-1。图1显示,与确诊IBD合并AP时相比,以上指标在随访3、6、12个月时均下降,除12个月时的ESR(1例CD因疾病控制不佳导致ESR升高)外,其余指标与确诊时比较差异均有统计学意义。1例UC合并AP患儿在AP发病后自行停药,随访期间Amy、LIP、ESR、FC反复升高。

图1 IBD合并AP患儿病程中血淀粉酶(Amy)、脂肪酶(LIP)、粪钙卫蛋白(FC)、红细胞沉降率(ESR)和CRP的变化情况

影像学检查:10例行TUS、腹部CT、MR和MRCP检查,9例有胰腺影像学异常表现。TUS示胰腺增大5例(图2A、B);CT示胰腺饱满和胰管扩张各1例,胰腺炎2例(图2C、D);MR示胰腺饱满、胰腺炎各1例(图2E);MRCP示胰管扩张2例。AP发病后3个月随访均有好转。AP发病后12个月时3例随访MRCP,1例自行停药的UC合并AP患儿(图2F)以及1例CD合并AP患儿提示胰管扩张,1例UC合并AP患儿提示胰管全程显示。

图2 IBD合并AP患儿的影像学表现注 A、B:经腹超声提示胰腺增大;C、D:腹部CT增强提示胰腺炎;E:胰腺MR增强提示胰腺炎;F:胆系水成像MRCP提示胰管扩张

2.3 消化内镜检查及IBD评分

2.3.1 消化内镜表现 11例IBD患儿在合并AP时,常可见全消化道病变。结肠病变:深凹溃疡(图3A、B),溃疡严重者可伴狭窄(图3C);UC病变常局限于乙状结肠,表现为浅溃疡及糜烂(图3D)。小肠病变:常见不规则溃疡(图3E),严重者可伴狭窄(图3F)。上消化道病变:胃部病变可见小溃疡(图3G);十二指肠病变可见小溃疡,常见于球部(图3H、I)及降部。

图3 IBD合并AP患儿的内镜下表现注 A、B:结肠深凹溃疡;C:结肠肠腔狭窄伴溃疡;D:乙状结肠糜烂及浅溃疡;E:空肠不规则多发溃疡;F:小肠多发溃疡伴肠腔狭窄;G:胃窦近幽门处小溃疡;H、I:十二指肠球部小溃疡

2.3.2 CD合并AP(8例) 确诊CD合并AP时:①巴黎分类,病变部位L1、L2、L3、L4a、L4b分别为2、2、5、8、7例,疾病行为B1、B2、P分别为5、3、2例,生长延迟3例;②PCDAI 36.3(25.6,49.4)分,处于疾病中重度活动状态5例,轻度活动状态3例;③SES-CD评分17.5(7.8,22.2);④胶囊镜LS评分1 086(961,2 619),提示均处于疾病中重度活动状态。

图4显示,3、6、12个月后随访,PCDAI较确诊CD合并AP时下降,差异均有统计学意义。SES-CD和LS评分在3个月后与确诊CD合并AP时比较差异有统计学意义。

图4 8例CD合并AP患儿病程中内镜检查评分的变化情况

2.3.3 UC合并AP(3例) AP发病时:①巴黎分类,病变部位E1、E2、E4、S0分别为2、2、1、3例;②PUCAI为40(25,42.5)分,处于疾病中、轻度活动状态分别为2例和1例;MES评分为2(2,2.5)分。

随访至3个月时:PUCAI评分为15(0,30)分,2例处于疾病轻度活动状态,1例为缓解期;Mayo内镜评分为2.5(2,3)分。2例随访至12个月,PUCAI分别为10分和30分,1例随访Mayo内镜评分2分。

2.4 治疗及预后

2.4.1 IBD确诊后发生AP患儿 5例CD患儿中3例在AP发病前口服5-氨基水杨酸(5-ASA),AP发病后予激素或全肠内营养(EEN)进行诱导缓解治疗,并予生物制剂英夫利昔单抗(IFX)维持治疗,1例停用5-ASA,随访1年以上3例均无AP反复,但仍有Amy或LIP升高,CD评估为轻度活动状态。1例在AP发病前后均使用IFX治疗,1例在AP发病后予沙利度胺治疗,随访1年后胰腺指标均正常,CD分别为缓解和中度活动。

3例UC患儿中,1例在AP发病前予5-ASA及EEN治疗,发病后加用激素治疗;1例发病前予5-ASA及激素治疗,发病后加用IFX联合硫唑嘌呤(AZA)治疗。上述2例在随访1年后胰腺指标均正常,UC达到缓解。另1例AP发病前予5-ASA及IFX治疗,发病后家长自行停药,2年后随访发现持续性高淀粉酶血症、高脂肪酶血症,并出现胰管扩张,随访3年时进展为慢性胰腺炎(CP)。

2.4.2 先诊断AP后诊断CD患儿 3例在AP发病后均予AP常规治疗,确诊CD后予激素或EEN诱导缓解治疗,IFX维持治疗,2例随访胰腺指标均正常,CD达到缓解;1例因CD中重度活动予IFX+甲氨蝶呤治疗,CD控制不佳,期间出现血Amy、LIP升高。

3 讨论

IBD中AP发病率为210/10万人年[15]。IBD合并AP的机制包括:由于全身广泛性炎症反应使机体长期处于高凝状态,导致胰腺缺血、诱发AP[16];胃肠道和胰腺的上皮细胞有相似的分子结构,容易同时成为炎症因子的攻击靶点;IBD患者肠道菌群紊乱,肠道屏障功能障碍,肠道通透性增加,易累及其他肠外脏器[17]。

目前文献报道IBD合并胰腺病变的病例多为成人。国内一项研究回顾性分析了8年内592例IBD患者,其中310例CD患者中合并胰腺病变2例,1例为AP合并胰腺囊性病变,另1例为胰腺囊性病变;282例UC患者中合并胰腺病变14例,其中AP、CP和胰腺癌各4例,CP合并胰腺癌和2型自身免疫性胰腺炎(AIP)各1例[3]。西班牙的一项回顾性队列研究显示,在10年间确诊的12 171例IBD患者中,AP的发生率约为1.5%,其中68.7%合并CD[17]。意大利一项对儿童IBD患者的研究显示,AP的发病率约为1.6%[18]。目前国内尚无儿童IBD合并胰腺病变的研究报道。

本文纳入的406例IBD患儿中,11例(2.7%)合并AP。其中3例(0.7%)以AP起病,后诊断为CD。国外也有报道以AP起病的IBD,以色列一项包括成人及儿童的多中心回顾性研究[19]显示,460例儿童IBD患者中10例(2.17%)以AP起病,而在3 500例成人患者中仅2例(0.07%)以AP起病,故认为以AP为初始表现的IBD在儿童人群中更为多见。本文3例以AP起病的CD患儿中,1例主要表现为腹痛,在AP治疗期间诊断CD;2例有腹痛及轻度腹泻症状,但无发热、口腔溃疡、肛周病变等CD特征性临床表现,AP好转后在随访期间诊断CD,然而,不能排除这2例在AP发病时已存在消化道病变、AP可能是IBD的肠外表现之一。

临床上,胆石症、胆道发育异常、饮酒、药物、CD十二指肠病变、高甘油三酯血症、高钙血症、血管炎、AIP、特殊检查诱发等都可能是AP发生的诱因。国外研究[20]显示,与成人IBD相比,儿童IBD中以药物诱发的AP最多见,最常见的药物有AZA、5-ASA、激素,6-MP和生物制剂维多利珠单抗也可诱发AP。瑞典和丹麦的一项队列研究[21]显示,有1%～2%的IBD患儿在AZA治疗的最初3个月内并发AP。2014年一项全球全基因组关联研究显示,人白细胞抗原HLA-DQA1*02:01-HLA-DRB1*07:01单倍体型IBD患者使用硫唑嘌呤类药物,胰腺炎风险显著增加。目前仅有个案报道了5-ASA、激素诱发的AP。在所有药物诱发的AP患儿中,CD的比例略高于UC,但差异无统计学意义,且AP的症状较轻[19]。欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)发布的指南[22]推荐,如果出现药物诱发的胰腺炎需及时停药,并按AP常规治疗,大部分患儿可以很快恢复。本文8例IBD合并AP患儿在IBD治疗过程中AP发病(1例在发病前有少量饮酒史),病史及治疗情况未发现药物诱发胰腺炎的依据。

本文11例IBD合并AP患儿随访3～36个月,均未见AP再发作。1例UC患儿自行停止所有药物治疗,在3年随访时进展为CP。目前研究显示,无论肠道病变如何,无论何种因素诱发的AP,大部分患儿均为轻症,经治疗后无复发;小部分由于CP或AIP甚至基因异常而反复发作[20]。也有研究显示,IBD合并AP好转后,仍有部分患儿出现长期无症状的高淀粉酶血症和(或)高脂肪酶血症[18],具体发病机制尚不清楚,可能与个体基因的易感性有关[23]。因此,对于IBD患儿,建议长期随访血Amy、LIP及影像学检查。