“诸痛痒疮，皆属于心”在EGFR-TKI相关性皮疹治疗中的应用

张 迪 刘晨光 陈亚飞 陈浩然 王家政 刘 浩△

（1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2.河南中医药大学，河南郑州 450000；3.北京中医药大学，北京 100029）

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI）作为表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗药物，在肺癌治疗领域具有里程碑意义。EGFR-TKI 相关性皮疹多出现在治疗后第1～2 周，其高峰常见于第3～4 周，发生率可达到60%～90%［1-2］，居EGFR-TKI 相关不良反应的第一位，临床表现以丘疹、脓疱疹为主，多伴有瘙痒和皮肤干燥，影响肺癌患者的情绪、睡眠及日常生活［3-5］，还可能导致治疗中止，严重影响肺癌靶向治疗的疗效及肺癌患者的生活质量。现代医学认为EGFR-TKI 相关性皮疹的发生与EGFR 广泛表达于正常的皮肤组织，EGFR 信号通路调控角质细胞分化形成表皮的过程，而EGFRTKI 导致过早分化，毛细血管扩张，诱导炎症和细胞凋亡等有关［6-7］。目前的预防及治疗措施包括防晒、抗生素和糖皮质激素等，但仍缺乏疗效［8］。EGFR-TKI 相关性皮疹，中医称为“药毒疹”，既往医家常治以养阴润燥、祛风除湿、清肺凉血等为主［9-12］，取得一定程度的疗效。《素问·至真要大论》病机十九条之一“诸痛痒疮，皆属于心”，指出了皮疹、瘙痒与“心”的功能失调有关。本研究提出从“心”论治EGFR-TKI 相关性皮疹，收效满意，值得进一步探讨。

1 “诸痛痒疮，皆属于心”的理论渊源

中医学对于EGFR-TKI 相关性皮疹的认识仍处于探索阶段，但对于瘙痒、疮疡的认识历史悠久，在《素问·至真要大论》中即有“诸痛痒疮，皆属于心”的理论，指出具有疼痛、瘙痒、疮疡表现的疾病之病机与心有关。历代医家对“诸痛痒疮，皆属于心”的注解莫衷一是。

《素问玄机原病式》曰“人近火气者，微热则痒，热甚则痛，附近则灼而为疮，皆火之用也”。认为疼痛、瘙痒、疮疡皆归于“心火”。《素问直解·卷八》认为原文有误，更是提出“诸痛痒疮，皆属于手少阳三焦之火”。《内经知要》认为疼痛、瘙痒是疮疡的临床表现，提出“热甚则疮痛，热微则疮痒，心主热火之化，故痛痒诸疮，皆属于心也”。王冰曰“心寂则痛微，心躁则痛甚，百端之起，皆自心生，痛痒疮疡生于心也”。认为疼痛、瘙痒、疮疡，皆由心神失养所致。

心五行属火，火在功能上归属于心，以心的功能阐述则更加全面。综上所述，“诸痛痒疮，皆属于心”更符合主流观点。因此，瘙痒、疮疡由心而发，其病机与心关系密切。EGFR-TKI 相关性皮疹作为EGFR-TKI 相关不良反应中发生率最高的症状表现，受心神影响，严重可致治疗中断。

2 心与EGFR-TKI相关性皮疹的关系

2.1 心主火 《素问·至真要大论》指出“诸痛痒疮，皆属于心”，提示皮疹、瘙痒的发病与心的功能失调有关。《素问玄机原病式》记作“诸痛痒疮疡，皆属心火”，《外科精要》亦记载“诸痛痒疮疡，皆属心火”，直接提出皮疹、瘙痒生于心火。《内经知要》提出“热甚则疮痛，热微则疮痒，心主热火之化，故痛痒诸疮，皆属于心也”，火为热之极，心为阳脏，在五行中属“火”，为阳中之太阳，加之EGFR-TKI 药性辛燥，两阳相灼，火热内炽，烧灼肌肤，煎灼阴血，久而化燥生风，发为皮疹、瘙痒，严重时可出现溃破及疼痛。

2.2 心主血脉 《素问·五脏生成论》曰“诸血者，皆属于心”，人体的血液通过心气的推动作用运行全身。“脉为血之府”，脉是人体血液运行的通道。《素问·痿论篇》曰“心主身之血脉”，心气推动血液经脉管流行全身，起到滋润和濡养的作用。《难经》云“营者血也，卫者气也，气主煦之，血主濡之……损其心者，调其营卫”，指出调和营卫可调整气血的运行，而气血营卫的调和，取决于心气的推动正常。《外科启玄》曰“凡疮疡，皆由五脏和六腑壅滞，则令经脉不通而生焉”，《诸病源候论·虚劳病诸侯上》记载“劳伤之人，阴阳俱虚，经络脉涩，血气不利……值热则皮肤痒”，二者皆强调了皮肤疾病的发生与血脉不通关系密切。EGFR-TKI 为热性之药毒，煎灼营血，耗气伤血，导致心气不足、血虚、血瘀、血热等，心主血脉功能失职，从而导致皮疹瘙痒的发生。因此，EGFR-TKI 相关性皮疹与心气心血密切相关，调和营卫、调理气血十分关键，充分体现了“心主血脉”。

2.3 心藏神 《素问·六节藏象论》谓“心者，生之本，神之变也”，指出心主宰人的精神意识。《灵枢经·本神》曰“心怵惕思虑则伤神，神伤则恐惧自失，破腘脱肉，悴色夭”，指出了思虑损伤心神间接导致皮肤相关疾病的发生。《灵枢经·本神》曰“所以任物者为之心”，指出心神可以支配人的知觉。王冰指出“心寂则痛微，心躁则痛甚……痛痒疮疡，生于心也”，指出疼痛、瘙痒源于心神不守。综上所述，EGFR-TKI 相关皮疹瘙痒与心神不安、精气神衰减亦密切相关。

3 从“心”论治EGFR-TKI相关性皮疹

3.1 清心泻火，凉血止痒 EGFR-TKI 相关性皮疹表现为痤疮样皮疹，皮肤见红斑，或有溃破，色鲜红、深红或紫红，伴有灼热痒痛，口腔溃疡，烦躁，大便干结，小便短赤，舌红或绛，苔薄或少苔，脉洪数或细数。病机属心火内炽、血热化燥，治以清心泻火、凉血止痒为法，方选泻心汤、导赤散、清营汤等加减。主要用药为连翘、黄芩、玄参、生地黄、白芍、酒大黄、淡竹叶、牡丹皮等。其中，连翘为“疮家圣药”，主入心经，具有清心泻火、解毒散结的功效；黄芩清心肺之火，且具有清热燥湿的功效；玄参滋阴降火、解毒散结；生地黄清热泻火、滋阴润燥；白芍养血敛阴；酒大黄活血凉血止血、清泻湿热、泻下解毒；淡竹叶清心泻火、通利小便；牡丹皮清热凉血。临床上对于皮疹搔抓后流水者，也可适当地加入地肤子、白鲜皮、苦参等具有清热利湿止痒功效的药物。现代药理研究也表明，地肤子、白鲜皮、苦参等具有抗炎、抗过敏的作用［13-14］。同时联合红霉素软膏、滋润霜等外用或中药外洗，疗效更佳。

3.2 养心养血，祛风止痒 EGFR-TKI 药性辛燥，易耗气伤津，肺癌患者服用EGFR-TKI 一段时间后，阴血耗伤，血虚生风化燥，肌肤失于濡养，表现为皮肤干燥、脱屑，伴剧烈瘙痒，心悸，严重影响肺癌EGFRTKI 患者的睡眠、生活质量及依从性，患者思虑过多，进一步损伤心气，心神失养，血行不畅，皮疹瘙痒的感觉更加突出，形成恶性循环。辨证属心神失养、血虚生风。故治以养心养血、祛风止痒为法，方选天王补心丹、四物汤、消风散等加减治疗，常用药物为柏子仁、酸枣仁、防风、蝉蜕、白蒺藜、生地黄、当归、川芎等。其中，酸枣仁、柏子仁养心安神、益肝养血；防风、蝉蜕、白蒺藜祛风止痒；生地黄清热凉血、养阴生津；当归补血活血润燥；川芎行气活血。对于食欲欠佳的患者，可酌量添加鸡内金、生麦芽、焦山楂等以健胃消食。在预后调理时可选用归脾汤、七福饮为主方加减以养心健脾。此时患者可配合中药外洗以起到保护皮肤黏膜的作用。

3.3 镇心解郁，安神止痒 EGFR-TKI 相关性皮疹患者皮肤瘙痒剧烈者，往往伴随有精神、心理方面的异常，严重者可出现抑郁、躁狂等精神心理障碍。同时，抑郁、躁狂等精神心理障碍也会引起或加重皮疹瘙痒。总之，肺癌患者情绪的变化会影响皮疹瘙痒的发生发展。《灵枢经·邪客》指出“心者……精神之所舍也”，指出心支配人的精神意志活动。因此，治疗肺癌EGFR-TKI 相关性皮疹瘙痒伴有精神心理障碍的患者时，应积极从“心神”论治，以重镇解郁、安神止痒为法，方选柴胡疏肝散、珍珠母丸、桂枝甘草龙骨牡蛎汤等。常用药物为柴胡、白芍、川芎、煅龙骨、煅牡蛎、珍珠母、茯神等。其中，龙骨、牡蛎具有镇静安神、抗抑郁等作用，现代药理研究证明与龙骨、牡蛎中含有丰富的Ca2+有关，同时具有调节机体免疫功能的作用［15］；柴胡疏肝行气解郁；白芍柔肝缓急；川芎行气活血；珍珠母重镇安神；茯神宁心安神。对于皮肤干燥，脱屑者，同时配合应用蝉蜕、白蒺藜、当归、赤芍等祛风止痒、养血活血润燥之品。亦可予红霉素软膏或中药外洗等以增强疗效。

4 病案举隅

患某，女性，61 岁，2022 年1 月25 日初诊。主诉：头面部及双上肢丘疱疹伴剧烈瘙痒半个月。患者2021年10月18日主因“咳嗽，痰中带血1周”就诊于中日友好医院，行胸部CT 检查，提示左肺下叶内后基底段可见一大小约4 cm×3 cm 肿块影，边界欠清。2021年12月3日于中国医学科学院肿瘤医院行左肺下叶切除术，术后病理示腺癌。EGFR 基因检测显示19 外显子阳性突变，2021 年12 月27 日开始口服吉非替尼片250 mg/d 靶向治疗，未行放、化疗等其他治疗。刻下症：头面部及双上肢可见丘疱疹，皮肤干燥、脱屑，伴剧烈瘙痒，无渗出、糜烂，心悸，焦虑，偶有咳嗽，少量白痰，乏力，气短，纳差，眠浅易醒，二便可，舌淡，苔薄，脉细数。西医诊断：肺癌EGFR-TKI 相关性皮疹。中医诊断：药毒疹，辨证为心神失养、血虚生风证。治宜养心养血活血，祛风止痒。方予四物汤、天王补心丹合消风散加减：党参15 g，炒白术15 g，生地黄15 g，当归15 g，柴胡12 g，白芍12 g，川芎12 g，知母15 g，石菖蒲12 g，柏子仁12 g，酸枣仁20 g，茯苓15 g，蝉蜕12 g，桔梗15 g，白蒺藜12 g，牡丹皮10 g，鸡内金15 g，龙葵15 g，白英15 g。14剂，水煎服，日1剂，早、晚温服。服用7 剂后，患者丘疱疹、乏力、气短较前消退，皮肤干燥、脱屑及瘙痒缓解，心悸、焦虑及纳、眠改善，仍咳嗽、少量白痰，舌脉同前。前方加清半夏15 g，陈皮15 g，继服28剂，水煎服，日1剂，早、晚温服。同时配合中药外洗。服药28 剂后，患者复查肿瘤标志物，胸部CT 等均未见明显异常。丘疱疹较前明显消退，乏力、气短及瘙痒基本痊愈，基本无咳嗽咳痰情况，纳眠可，心悸、焦虑等明显缓解，舌淡，苔薄白，脉细数。予上方继服28剂，水煎服，日1 剂，早、晚温服。继续中药外洗以巩固疗效。随访近半年，期间患者病情稳定，复查未见异常，生活质量良好。

按：EGFR-TKI 为热性之药毒，耗气伤津，心为阳脏，五行属“火”，心气、心血易为火热所煎灼，服用EGFR-TKI 一段时间后，心气、心血虚，血虚化燥生风，心神失守，故皮疹瘙痒剧烈，心悸，眠浅易醒。故从“心”论治，辨证属心神失养、血虚生风证，治宜养心养血活血，祛风止痒为法。处以四物汤、天王补心丹合消风散加减。“经脉者，受血而营之”，心主血脉的功能恢复正常，则血行风自灭。方中当归、生地黄、白芍补血养血消风，即从“心”论治之意，蝉蜕祛风止痒、透疹消疮，白蒺藜祛风止痒，外以祛风，内以消风，表里同治，标本兼顾；党参、黄芪、炒白术补气生血，含“有形之血不能速生、无形之气所当急固”之意；知母滋阴润燥；石菖蒲、柏子仁、酸枣仁、茯苓养心安神；柴胡疏肝、理气解郁；桔梗宣肺祛痰，且为舟楫之剂，载药上行于肺；心气不能推动血行，则血瘀脉中，“气为血之帅”，气能行血，故用川芎行气活血，牡丹皮清热凉血，活血化瘀，川芎与牡丹皮在这里有“治风先治血、血行风自灭”之意，辅助蝉蜕、白蒺藜祛风止痒；鸡内金健胃消食；龙葵、白英为治疗肺癌的专药，具有解毒抗癌的作用。二诊时患者咳嗽、少量白痰症状未见缓急，故予清半夏、陈皮以燥湿化痰、宣降肺气。诸药相配，以养心养血，祛风止痒为法，谨守病机，则诸症自消。

5 结 语

EGFR-TKI 相关性皮疹发生率高，甚则可致治疗中断，严重影响肺癌患者生活质量。本文基于《素问·至真要大论》所载病机十九条之一“诸痛痒疮，皆属于心”的理论，从心主火、心主血脉、心藏神3 个方面探析EGFR-TKI 相关性皮疹的病因病机，临床中根据其辨证的不同，分别予以清心泻火、凉血止痒，养心养血、祛风止痒，镇心解郁、安神止痒。虽然EGFR-TKI 相关性皮疹与心的生理功能密切相关，但是也涉及其他脏腑，临床诊疗过程中应认真揣摩、反复验证，勿拘泥于从“心”论治，以期为EGFR-TKI 相关性皮疹的中医治疗开创新的途径。另外，临床中尚缺乏对从“心”论治EGFR-TKI 相关性皮疹可行性的进一步的基础研究，有待日后进行分子生物学层面的拓展研究，为上述观点提供客观化的依据，共同助力人类医学发展。