基于倾向性匹配对进展期胃癌病人根治性手术联合腹腔热灌注化疗安全性的评估

冯立宗,陈永强,张志鹏,张坚

(1 青岛大学附属医院平度院区胃肠外科,山东 青岛 266700; 2 青岛市第八人民医院普外科; 3 青岛市第八人民医院肛肠外科)

腹膜转移是晚期胃癌病人死亡的主要原因之一,超过50%的进展期胃癌病人在根治性手术后发生腹膜转移,腹膜转移程度越高,病人的生存期越短[1]。如何改善胃癌腹膜转移病人的预后一直是困扰医学界的难题,腹腔热灌注化疗(HIPEC)作为一种新兴的治疗手段,已证实对胃癌伴腹膜转移具有一定的疗效[2-3]。但HIPEC的安全性却易被人忽视,因此,本研究探讨进展期胃癌病人行根治性手术联合HIPEC围手术期的安全性,以期为进一步优化HIPCE的治疗提供诊疗经验。为降低混杂效应,本研究采用倾向性评分匹配(PSM)的方法来均衡组间协变量的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2018年1—12月于青岛大学附属医院胃肠外科行根治性胃切除术的进展期胃癌病人的临床资料。纳入标准:①术前胃镜、CT、血液学检查、心电图、心脏彩超、肺功能等检测指标齐全;②术后病理检查证实为胃癌;③术后病理分期为pT3/4NanyM0(AJCC第8版TNM分期系统);④无远处转移。排除标准:①临床资料及随访资料不完整者;②合并心、脑、肺、肾等重要器官严重疾病者。根据上述标准,本研究共纳入94例病人,其中53例病人单纯行根治性手术(对照组),41例病人行根治性手术联合HIPEC(观察组)。本研究获青岛大学附属医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

所有手术均由同一医疗团队医师完成,在全身麻醉下行腹腔镜或开腹根治性胃切除术。观察组根据2019版中国HIPEC技术临床应用专家共识推荐行HIPEC治疗1～3次。灌注设备为BR-TRG-Ⅱ型体腔热灌注治疗系统,灌注温度43 ℃,灌注液为4 L生理盐水,灌注流量为400～600 mL/min,灌注时间为60 min。根据病人术后恢复情况确定是否行多次治疗,行多次HIPEC时,治疗间隔时间24 h[4-5]。灌注化疗药物为雷替曲塞4 mg[6]。

1.3 观察指标

通过青岛大学附属医院电子病历系统收集病人以下数据。①一般临床资料和手术相关指标:年龄、性别、体质量指数(BMI)、吸烟史、麻醉分级、手术方法、手术方式、手术时间、术中出血量、住院时间、术前清蛋白、术后病理分期。②术后第1天化验指标:白细胞、血小板、尿素氮、肌酐、清蛋白。③术后并发症:死亡、二次手术、吻合口瘘、胰瘘、 吻合口狭窄、肠梗阻、腹泻、腹胀、肠穿孔、胃瘫、腹腔感染、出血、发热、呼吸系统并发症、心脑血管相关并发症、泌尿系统并发症。术后并发症登记管理标准参照《中国胃肠肿瘤外科术后并发症诊断登记规范专家共识(2018版)》[7]。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 PSM前后两组基线资料比较

PSM配对前,两组病人BMI、吸烟史、手术方法以及术前清蛋白水平差异均具有统计学意义(t=2.358、2.374,χ2=4.794、14.120,P<0.05),两组基线数据不一致。采用PSM方法,以BMI、吸烟史、手术方法、术前清蛋白为自变量进行1∶1配对,以平衡两组间的基线数据。共66例病人配对成功,配对后两组病人基线资料差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1、2。

表1 PSM前两组病人基线资料比较

表2 PSM后两组病人基线资料比较(n=33)

2.2 PSM后两组手术相关及术后化验指标的比较

PSM后,两组病人手术时间、术中出血量、住院时间差异无统计学意义(P>0.05)。两组病人术后化验指标比较,血小板、尿素氮差异无显著性(P>0.05),白细胞、肌酐、清蛋白水平差异具有统计学意义(t=2.557～3.842,P<0.05)。见表3。

表3 PSM后两组病人手术相关指标及术后化验指标的比较

2.3 PSM后两组病人术后并发症的比较

PSM后,66例病人中共有19例(28.8%)在围手术期内发生不同程度的不良反应事件,其中观察组9例(27.3%),对照组10例(30.3%)。PSM后观察组病人术后并发症发生率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 PSM后两组病人术后并发症的比较(n=33,例(χ/%))

2.4 HIPEC治疗次数与围手术期不良事件的关系

本文接受1、2、3次HIPEC治疗的病人分别为6、10、17例,发生并发症者分别为2、1、6例,不同HIPEC治疗次数病人围手术期不良事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

目前,我国胃癌腹膜转移存在着发病率髙、早期诊断困难、预后差的严峻现状[8]。HIPEC作为治疗腹膜癌的有效辅助手段,很早就受到了国外学者的广泛关注,近年来国内外陆续开展了大量HIPEC治疗腹膜癌的临床研究[9-10]。HIPEC通过将含化疗药物的灌注液加热到合适的温度,灌入病人腹腔内并持续一定的时间,从而杀死残余的肿瘤细胞。但大量的热灌注液进入腹腔会引起体温及腹内压升高,而且化疗药物本身的毒性作用均会对人体的呼吸、循环及代谢等产生一定影响[11-12]。本研究通过回顾性分析行根治性手术联合HIPEC进展期胃癌病人的术后临床指标、术后并发症等不良事件发生情况,探讨其围手术期的安全性。

初期,胃癌腹膜转移病人行根治性手术联合HIPEC治疗并发症发生率高达50%,二次手术率达33.3%[13]。近年来,随着HIPEC技术、理论和设备的不断完善及围手术期护理的进步,胃癌根治性手术联合HIPEC的相关并发症发生率和病死率逐渐下降,但腹腔热灌注所带来的并发症仍然无法完全避免[14-15]。有研究显示,HIPEC术后肾功能不全发生率较高,但所有病人均在不进行血液透析的情况下恢复正常,研究者认为HIPEC会引起体液丢失,导致肾灌注不足,术后适当补充液体有助于防止肾损害[16]。本研究结果显示,观察组病人术后血清肌酐水平高于对照组,差异具有统计学意义,但其数值尚在正常范围内,未发现严重相关不良反应,提示HIPEC可能会加重部分病人肾功能负担,但其影响有限。临床医师在治疗过程中应注意病人术后肾功能变化,尤其是肾功能不全病人。本研究中观察组病人术后清蛋白水平低于对照组,差异具有统计学意义,分析可能系大量热灌注液反复冲刷腹腔、带走大量清蛋白所致。国内外多项研究表明,术后发生低蛋白血症病人,其手术相关并发症发生率有所升高,考虑可能因为血浆清蛋白水平下降引起组织胶体渗透压降低,导致组织水肿及浆膜腔积液,进而引起肠蠕动恢复时间延迟、愈合能力降低及吻合口瘘的发生等[17-18]。因此,对于行HIPEC病人,术后应积极补充人血清蛋白。本研究中观察组病人术后白细胞水平低于对照组,差异具有统计学意义,但仍在正常范围内,无1例发生严重的骨髓抑制反应,这与相关研究报道是一致的[19]。

JAFARI等[20]收集胃癌术后行HIPEC治疗的694例病人并对其安全性进行评价,结果表明,吻合口瘘、肠粘连、肠梗阻等肠道相关并发症与对照组差异无显著性。一项来自法国的研究回顾性收集了1989年2月—2007年8月期间150例行根治性手术联合HIPEC的胃癌病人,其术后死亡率和3～4级并发症发生率分别为6.5%和27.8%[21]。本研究观察组与对照组并发症的总发生率分别为27.3%、30.3%,差异无统计学意义,术后出现发热病人分别占9.1%、6.1%,其余并发症如二次手术、吻合口瘘、肠梗阻、出血等不良事件的发生率均在可接受范围内,无1例病人在围手术期内死亡,提示进展期胃癌病人根治性手术联合HIPEC并不会显著增加术后并发症发生率,是安全可行的。有研究表明,行多次HIPEC或许会增加骨髓抑制发生风险[22]。本文研究结果表明,在病人可耐受情况下,术后适当增加HIPEC次数并不会显著增加HPIEC术后并发症发生率。

综上所述,进展期胃癌病人行根治性手术联合HIPEC是安全可行的,并未显著增加病人术后并发症的发生率,但仍需关注病人术后肾功能及清蛋白水平变化。本研究存在的局限性为:此研究为单中心、非随机对照研究,样本量偏少;另外,回顾性研究往往存在偏倚,虽通过PSM均衡组间协变量的影响,降低混杂效应,但仍不免存在选择偏倚及未知混杂偏倚。期待更多随机对照研究的开展能够为胃癌病人根治性手术联合HIPEC提供更多的临床证据支撑和理论指导。