急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后靶向药物维持治疗研究进展

江中慧 宣丽

急性髓系白血病(AML)是成年人白血病中最常见的一组高度异质性克隆性疾病,经诱导化疗缓解率仅为70%左右。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗AML的主要手段,甚至是治愈某些类型的唯一方法。白血病复发是AML患者治疗失败的主要原因,包括接受allo-HSCT的AML患者。因此,迫切需要一种有效、安全的方法来改善患者的生存状况。近年来随着高通量测序等技术的飞速进步,对AML的发病机制有了全新的认识,各种基于不同机制的靶向药物不断涌现,这些靶向药物被应用于AML的诱导、巩固和维持治疗,包括allo-HSCT后的维持治疗,使AML治疗步入了个体化精准治疗的新时代。本文就AML患者allo-HSCT后的靶向药物维持治疗研究进展综述如下。

一、维持治疗的定义

维持治疗的广义定义包括基于微小残留病(MRD)的抢先治疗和不基于MRD的预防性治疗,其狭义定义则仅指后者。在减少AML患者白血病复发和改善生存方面,抢先治疗和预防性治疗孰优孰劣仍有待讨论。本文主要关注移植后预防性治疗。

二、靶向药物维持治疗

1.去甲基化药物

去甲基化药物如阿扎胞苷(azacitidine)和地西他滨(decitabine)作为诱导治疗在AML患者中显示出良好的疗效和耐受性,尤其是不能耐受强化化疗的老年患者[1-2]。一些回顾性和小样本前瞻性研究结果表明,移植后使用去甲基化药物维持治疗安全,可减少复发,从而延长AML患者生存率,特别是对于高危AML患者[3-5]。相反,另一些研究表明,AML患者allo-HSCT后去甲基化药物维持治疗可能不获益[6-7]。一项前瞻性Ⅱ期试验结果显示,对于化疗或allo-HSCT后获完全缓解(CR)的高危AML或骨髓增生异常综合征(MDS)患者,基于MRD的阿扎胞苷抢先治疗可预防或延迟血液学复发[8]。另一项前瞻性Ⅰ/Ⅱ期研究结果表明,AML或MDS患者allo-HSCT后使用口服阿扎胞苷CC-486作为维持治疗的耐受性良好,1年复发率为21%[9]。遗憾的是,这两项研究均为单臂研究。张曦教授团队在2016年4月发起了一项Ⅱ期随机对照试验(RCT),以评估MRD阴性的高危AML患者allo-HSCT后小剂量地西他滨(5 mg/m2、第1～5天)联合重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF,100 μg/m2、第0～5天)维持治疗的有效性和安全性,结果发现allo-HSCT后小剂量地西他滨联合rhG-CSF维持治疗(每6～8周给药1次,最多6个疗程)可降低复发率,维持组和未维持组患者2年复发率分别为15.0%和38.3%[10]。Oran等[11]报道了第1个关于阿扎胞苷allo-HSCT后维持治疗的RCT,结果显示该治疗没有改善高危AML和MDS患者移植后的无复发生存(RFS)率。伴TP53突变的AML和MDS患者预后差。新近一项前瞻性Ⅱ期临床研究结果表明,对于TP53突变的AML和MDS患者,p53激活剂(eprenetapopt)联合阿扎胞苷用于allo-HSCT后维持治疗耐受性良好,1年RFS率为59.9%,1年总生存(OS)率为78.8%[12]。

2.FLT3抑制剂

FLT3内部串联重复(FLT3-ITD)突变发生在约25%的成人AML患者中。与FLT3野生型AML相比,FLT3-ITD突变AML患者的缓解持续时间更短,复发率更高[13-14]。Allo-HSCT可改善FLT3-ITD突变AML患者的生存率,但移植后白血病复发率仍较高[13-15]。目前,多种FLT3抑制剂被广泛应用于临床,包括索拉非尼(sorafenib)、米哚妥林(midostaurin)、吉瑞替尼(gilteritinib)和奎扎替尼(quizartinib)等。多项研究探索了FLT3抑制剂在FLT3-ITD突变AML患者不同疾病状态下的应用情况,包括诱导、缓解后维持及难治复发的挽救治疗[13-18]。越来越多的证据表明,FLT3-ITD突变AML患者获益于allo-HSCT后FLT3抑制剂维持治疗[14,19-21]。

最近,两项背靠背RCT包括SORMAIN和我们团队的RCT均证实FLT3-ITD突变AML患者allo-HSCT后索拉非尼维持治疗可预防复发、改善生存[22-23]。SORMAIN研究由于招募患者缓慢而提前终止,最终仅纳入83例患者,其被随机分配接受24个月索拉非尼或安慰剂治疗(移植后60～100天开始),结果表明索拉非尼组和安慰剂组患者2年RFS率分别为85.0%和53.3%,提示移植后索拉非尼维持治疗可降低FLT3-ITD突变AML患者复发和死亡风险[22]。我们发起了国际首个索拉非尼预防FLT3-ITD突变AML移植后复发的Ⅲ期RCT,共纳入202例患者,其被随机分配至索拉非尼组(移植后30～60天开始索拉非尼维持治疗至移植后180天)和对照组(不接受索拉非尼维持治疗),结果显示索拉非尼组复发和生存情况均优于对照组,索拉非尼组患者2年复发率和OS率分别为11.9%和82.1%,而对照组为31.6%和68.0%[23]。后续,我们报告了该试验的5年长期随访数据,结果表明移植后索拉非尼维持治疗可改善FLT3-ITD突变AML患者长期预后,且未增加长期不良事件[24]。索拉非尼除直接抗白血病作用外,多项研究包括我们的研究均表明索拉非尼和同种异体T淋巴细胞(简称T细胞)可协同增强移植物抗白血病作用[23,25-26]。因此,我们正在开展一项多中心RCT(NCT04674345)以探讨FLT3阴性急性白血病allo-HSCT后索拉非尼维持治疗的有效性和安全性。

其他FLT3抑制剂也被用于FLT3-ITD突变AML移植后维持治疗。RADIUS研究是一项移植后米哚妥林维持治疗的Ⅱ期RCT,共60例患者纳入研究,被随机分配至标准治疗联合米哚妥林组(移植后28～60天开始米哚妥林维持治疗,维持1年)和标准治疗组,结果显示米哚妥林组和标准治疗组患者18个月的RFS率分别为89%和76%,两组患者RFS率比较差异无统计学意义,但亚组分析结果显示移植后米哚妥林维持治疗可能使一些亚群患者获益[27]。2023年欧洲血液学年会(EHA)报道了FLT3-ITD突变AML患者allo-HSCT后吉瑞替尼维持治疗的Ⅲ期双盲RCT,结果发现吉瑞替尼组与安慰剂组患者的2年RFS率、OS率比较差异均无统计学意义,但亚组分析结果显示移植后吉瑞替尼维持治疗可显著改善MRD阳性患者的RFS率[28]。2023年欧洲血液与骨髓移植学会(EBMT)报道了一项关于初治FLT3-ITD突变AML患者采用化疗联合奎扎替尼或安慰剂进行诱导、巩固和维持治疗包括移植后维持治疗的研究,结果发现奎扎替尼组患者较安慰剂组有更长的OS(31.9个月比15.1个月)[29]。目前,对于FLT3-ITD突变AML患者,哪种FLT3抑制剂移植后维持治疗最有效尚有待进一步研究。

3.异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂

AML患者中约15%～20%存在IDH1和IDH2基因突变,伴有IDH突变的AML患者对传统化疗反应较差,复发率较高。新近研究表明IDH1和IDH2可抑制剂艾伏尼布(ivosidenib)和恩西地平(enasidenib)在复发难治性或新诊断IDH突变AML患者中显示出良好的临床反应[30-31]。Fathi等[32]报道了一项多中心、I期临床试验,以探讨IDH1突变AML患者allo-HSCT后艾伏尼布维持治疗的有效性和安全性。该研究共纳入了16例患者,移植后第30～90天开始使用艾伏尼布每日500 mg维持治疗,每28天为1个周期、持续12个周期,结果显示2年无进展生存(PFS)率为81%,2年OS率为88%,提示移植后艾伏尼布维持治疗有良好的疗效,安全且耐受性良好。目前正在进行一项关于IDH2突变髓系肿瘤患者allo-HSCT后恩西地平维持治疗的I期试验(NCT03515512)。

4.B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制剂

维奈克拉(venetoclax)是一种选择性的Bcl-2小分子抑制剂,已被证实其单药或与其他药物联合对AML患者包括复发难治性AML患者有效且耐受性良好,特别是不适合强化疗的老年患者,总体应答率为19%～72%[33-34]。Kent等[35]报道了AML患者allo-HSCT后维奈克拉单药维持治疗的有效性和安全性,共49例高危AML患者被纳入研究,移植后30～100天开始维奈克拉维持治疗,持续至移植后1年,结果显示1年OS率和RFS率分别为70%和67%,且安全性良好。Garcia等[36]前期研究表明,高危MDS/AML患者采用维奈克拉与氟达拉滨/白消安(VenFluBu2)联合的减低强度预处理方案安全性良好。2022年美国血液学年会(ASH)团队报道了接受VenFluBu2减低强度预处理方案的高危MDS/AML患者移植后应用维奈克拉联合阿扎胞苷维持治疗的有效性和安全性。共27例患者纳入该研究,其中22例移植后接受了维奈克拉联合阿扎胞苷维持治疗,1年OS率、PFS率、非复发死亡率及复发率分别为70%、57%、0%和43%,提示维奈克拉联合阿扎胞苷移植后维持治疗安全[37]。2022年ASH还报道了一项评估维奈克拉联合阿扎胞苷移植后维持治疗有效性和安全性的Ⅱ期临床试验,该研究总共纳入30例急性白血病患者,其中27例为AML、3例为急性淋巴细胞白血病,截至ASH报道,中位随访时间8.67个月,中位RFS及OS均未达到,预计1年RFS率和OS率分别为69.2%和90.2%[38]。

5.组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和其他靶向药物

HDAC抑制剂(HDACi)是一种表观遗传学药物,可诱导AML细胞的细胞周期停滞、分化和凋亡。帕比司他(panobinostat)是一种口服HDACi,一项Ⅰ/Ⅱ期研究结果显示,高危MDS或AML患者移植后接受帕比司他维持治疗的2年OS率和RFS率分别是81%和75%,与文献报道的同类患者相比,显示出良好的生存结果[39]。Hedgehog信号通路在胚胎发育中起到关键作用,异常激活的Hedgehog信号通路与急性白血病发生发展相关[40]。格拉吉布(glasdegib)是一种Hedgehog通路抑制剂,Kent等[41]报道高复发风险AML和MDS患者移植后使用glasdegib维持治疗,结果显示该治疗并未改善患者的1年RFS率。阿伐替尼(avapritinib)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂,用于选择性靶向kit和血小板衍生生长因子受体α。最近一项回顾性研究表明,对于allo-HSCT后MRD阳性免疫治疗失败的伴kit突变的t(8;21)AML患者,阿伐替尼抢先治疗有效且耐受性良好[42]。

三、维持治疗持续时间

迄今为止,移植后靶向药物维持治疗的最佳持续时间尚未明确。在一些回顾性和前瞻性研究中,移植后靶向药物的维持通常持续1-2年[14,20-21]。目前,缺乏针对移植后靶向药物不同维持时间的RCT。在我们的Ⅲ期RCT中,索拉非尼在移植后30～60天开始给药,并持续至第180天,2年无白血病生存(LFS)率和OS率分别为78.9%和82.1%[23]。在SORMAIN研究中,索拉非尼持续给药24个月,2年LFS率和OS率分别为85.0%和90.5%[22]。虽然索拉非尼维持时间在耐受性、患者生活质量和成本效益方面对患者有利,但移植后延长索拉非尼维持治疗至1年或更长时间可能给患者带来更多的获益。此外,受体和非受体相关突变、表观遗传学改变和信号通路改变可能导致FLT3抑制剂的耐药[43]。长期暴露于索拉非尼是否会诱导继发性基因突变和药物耐药仍不清楚。我们的研究结果显示,只有1例索拉非尼维持治疗患者在复发时发生了FLT3酪氨酸激酶结构域突变,两组患者中复发挽救治疗后的CR率和OS率相似,提示移植后6个月索拉非尼维持治疗不会增加突变和耐药的风险[23]。

四、小结

在过去的十年中,一些新的靶向药物已被探索用于AML患者移植后维持治疗,并显示出相当大的发展潜力。两项背靠背RCT均显示,allo-HSCT后索拉非尼维持治疗可预防FLT3-ITD突变AML复发,从而获得生存获益。然而,大多数关于AML患者allo-HSCT后维持治疗的研究均为回顾性和非随机。目前,对于靶向药物预防复发的最佳持续时间尚无共识,且长期使用靶向药物是否会诱导耐药也尚不清楚。哪些特定的AML患者亚群更受益于移植后维持治疗仍有待进一步研究。因此,需要精心设计前瞻性试验来解决这些临床尚未解决的问题,以进一步改善患者预后。