清热活血法治疗类风湿关节炎的研究进展

崔家康,孟庆良

(河南省中医院,河南 郑州 450002)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以侵蚀性关节炎症为主要病理表现的自身免疫性疾病,其病理改变主要包括滑膜细胞增生、炎症细胞浸润及血管翳形成,随着病情发展,可能会出现关节软骨和骨破坏,最终可导致关节畸形和活动功能丧失[1]。目前RA的具体发病机制尚不明确,早期诊断和治疗对该病的预后至关重要[2]。根据RA的病变特点,可将其归属于中医学“痹证”“尪痹”范畴。传统观点认为,RA主要从风、寒、湿角度进行治疗;然而随着时代的发展,RA的证候类型也在逐渐发生变化。近年来有研究[3-5]发现,湿热痹阻证在RA患者中占比较大,且湿、热、瘀在RA的发生和发展过程中作用越来越显著,由此认为湿、热、瘀是活动期RA的核心病机。清热活血法是针对RA的湿、热、瘀特点进行治疗的中医疗法,近年来有关该疗法的临床疗效和作用机制等方面的研究逐渐增多。本文就清热活血法治疗RA的研究进展综述如下。

1 清热活血法治疗RA的理论依据

《素问·痹论》载:“风寒湿三气杂至,合而为痹也。”传统观点认为,痹证是因风、寒、湿邪气侵袭,加之人体正气亏虚,内外邪气相互作用而引发的。《张氏医通》载:“肢节肿痛,痛属火,肿属湿……湿热流注于肢节之间而无已也。”《临证指南医案》载:“湿热流着,四肢痹痛。”湿热在痹证的发病过程中起着越来越重要的作用。《说文解字》载:“痹,湿病也。”路志正[6]认为,“湿”并非仅存在于南方,北方人也可能因为饮食过于油腻或过食生冷食物等不良习惯,导致脾胃功能受损,造成湿邪内生,而内湿久蕴不解,则可致湿热胶结。“痹久必有瘀血”,随着对痹证研究的不断深入,人们发现瘀血在痹证的发生过程中有重要作用。王清任率先提出“瘀血致痹”的观点,并创立了逐瘀汤系列方剂。

巩勋等[7]研究发现,湿热痹阻型RA最为多见,尤其在疾病活动期,湿热还容易与瘀血相合致病。“痹病必挟瘀”,瘀血不仅出现在RA的晚期,而且贯穿于RA的始终。湿热之邪久留不去,会耗伤气阴,导致气血流通不畅,易于形成瘀血。因此,湿、热、瘀共同致病,可使病情难以迅速缓解。《灵枢·刺节真邪》载:“热胜其寒,则烂肉腐肌为脓,内伤骨,内伤骨为骨蚀。”《备急千金要方》载“热毒流入四肢,历节肿痛”,提示热毒内盛,可影响四肢关节,导致肌肉和关节受到损伤,随着病情加重,可使骨骼受到损伤。在RA的发生和发展过程中,湿、热、瘀的作用尤为突出,它们既是病理产物,又是致病因素。湿、热、瘀相互夹杂存在于RA的各个环节,对RA的预后有重要影响,因此可采用清热利湿、活血通络法进行针对性治疗。

2 清热活血法在RA治疗中的应用

姜泉等[8]研究发现,单纯应用清热活血法治疗RA,可以有效控制疾病活动度、改善病情。徐国山等[9]研究发现,清热活血法联合西药治疗瘀热型RA,能有效减轻临床症状、改善身体状况,并且安全可靠。刘德芳[10]研究发现,与采用非甾体类抗炎药相比,采用具有清热活血作用的三黄一龙汤治疗湿毒入络型RA,可以缩短起效时间、减轻关节滑膜炎症,有利于提高整体疗效。Gong等[11]研究发现,内服或外敷清热活血方剂均能有效缓解活动期RA的症状,尽管其疗效不如传统合成改善病情抗风湿药(conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs,csDMARDs),但安全性更高。RA患者的生存质量与其疾病活动度密切相关,当疾病活动度增高时,其临床表现会更加明显,从而导致患者的生存质量显著下降。姚血明等[12]研究发现,疾病活动度指标如DAS28、C反应蛋白及血沉对RA患者的生存质量有影响。王晨彤等[13-14]研究发现,我国RA患者的证候分布从多到少依次为湿热痹阻证、寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证、肝肾不足证、气血两虚证,这5种证候的分布情况存在地域及年限差异,且湿热痹阻证是女性RA患者的主要证型;研究还发现,在RA活动期,血小板计数、血沉及C反应蛋白水平均升高,而血红蛋白水平降低,这可能与湿热痹阻证有较高的相关性。

清热活血法联合csDMARDs治疗RA,可以增强综合疗效。Zhang等[15]研究发现,清热活血法治疗RA可有效缓解活动期RA的症状,且不良反应更少,同时清热活血法联合应用csDMARDs治疗RA,可起到协同增效的作用。有研究[16-17]发现,清热活血方剂联合抗风湿西药治疗瘀热型RA,能够有效改善患者的病情。清热活血法联合生物制剂治疗RA,也可以取得良好效果。张迪等[18]采用清热活血法联合托珠单抗治疗RA,并以关节肿胀指数及疾病活动度等为评价指标,结果发现该疗法能降低炎症指标和疾病活动度,可以早期、快速地改善活动期RA患者的症状和体征。

3 清热活血法治疗RA的作用机制

3.1 延缓骨破坏进程有研究[19]发现,清热活血方剂有潜在的骨保护作用,能够有效延缓RA患者的骨破坏进程。杜羽等[20]研究发现,采用清热活血方剂干预3年后,RA患者的骨破坏进展速度已低于基线水平。李光耀等[21]对采用清热活血方剂治疗的RA患者进行了5年的随访研究,结果发现,与基线数据相比,5年时点的关节间隙和关节侵蚀进展速度等指标均有改善,由此认为清热活血方剂能够有效延缓RA患者的中远期骨破坏进程。

骨骼的生长发育依赖于成骨细胞和破骨细胞之间的协调与平衡。成骨细胞主要通过分泌骨基质来促进新骨的生成与发育,而破骨细胞则主要通过分泌蛋白酶来消化骨基质,最终导致骨溶解。成骨细胞与破骨细胞任何一方的功能出现异常,都会造成骨代谢异常,因此保持成骨细胞和破骨细胞功能的平衡是维持正常骨量的关键所在[22-23]。RA是一种慢性自身免疫性疾病,其引起的骨破坏是治疗中的重点和难点。研究[24]表明,约50%的RA患者在发病后的2年内就会出现骨破坏情况。一旦骨破坏发生,其进展则是不可逆的。

3.2 促进成骨细胞分化Wnt信号通路与骨代谢密切相关。Wnt信号结合受体Frizzled后,β-catenin在细胞质中保持稳定状态,这激活了Wnt信号靶基因的表达,从而降低或增强低密度脂蛋白受体相关蛋白5(low-density lipoprotein receptor-related protein 5,LRP5)活性,可分别导致骨质疏松和高骨密度综合症[25]。Wnt/β-catenin信号通路在调节成骨细胞的分化、增殖及迁移方面有重要作用,尤其在调节骨量方面作用突出,当Wnt/β-catenin信号通路受到抑制时,成骨细胞的形成会受到阻碍,可导致骨基质的形成受限。Xu等[26]研究发现,敲除β-catenin基因小鼠的前成骨细胞无法继续分化和成熟,导致成骨细胞增殖率及矿物质沉积率下降,最终造成骨量减少。Dickkopf相关蛋白(Dickkopf-related protein,DKK)-1主要参与Wnt/β-catenin经典途径,且通过结合LRP5/6受体来抑制其信号通路的转导,从而抑制成骨细胞的活性,进而引起成骨细胞凋亡[27]。DKK-1在RA骨破坏进程中具有重要作用,其可通过激活Wnt/β-catenin信号通路引起下游一系列基因的转录,从而对骨代谢产生影响[28]。李波等[29]研究发现,清热活血方剂能够降低大鼠滑膜和血清中DKK-1表达水平,同时提高β-catenin及LRP5的表达水平,这表明清热活血方剂能够通过抑制Wnt信号通路中DKK-1的表达,促进β-catenin及LRP5的表达,从而发挥骨保护作用。吴厅[30]采用具有清热除湿通络作用的方剂干预佐剂型关节炎模型,结果显示该方剂能够下调Wnt/β-catenin信号通路中DKK-1表达水平,并上调β-catenin表达水平,且该方剂的作用强度与剂量浓度之间存在一定的依赖关系。

3.3 抑制破骨细胞分化破骨细胞来源于造血干细胞,其引发的骨吸收过程主要依赖于其酸性脱钙作用,以及其分泌的水解蛋白对骨基质的消化[31]。骨保护素(osteoprotegerin,OPG)/核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)/核因子κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)信号通路在骨代谢及维持正常骨量方面具有重要作用,其中RANKL可与破骨细胞表面的RANK结合,促进破骨细胞的分化和成熟,同时抑制其凋亡;OPG可与RANK竞争性地结合RANKL,并阻止RANKL与破骨细胞表面的RANK结合,从而抑制破骨细胞的分化和成熟,最终引发骨吸收减少[32]。姜泉等[33]研究发现,风湿清方可能通过Th/RANKL系统下调白细胞介素(interleukin,IL)-17、RANKL的表达水平,从而抑制破骨细胞的分化和成熟,这有助于减轻骨质的破坏和吸收,进而防止骨密度下降。苏晓慧等[34]采用风湿清含药血清对RAW264.7细胞进行干预,结果发现风湿清可能通过抑制破骨细胞前体细胞向破骨细胞分化来降低肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α及IL-17在RAW264.7细胞中的表达水平。夏聪敏[35]研究发现,清热活血方剂可通过LncRNAMEG3/miR-214/ATF4轴调节骨微环境中成破骨细胞的平衡,促进骨形成、减少骨吸收,从而有效地抑制骨破坏。

3.4 干预炎症细胞因子表达血管翳是RA疾病过程中的特征性病理产物,主要由新生的微血管、增生的滑膜细胞及机化的纤维素组成,它存在于多数RA患者的病变关节腔内,是导致RA患者骨破坏的重要病理基础。细胞因子可诱导滑膜细胞大量黏附在关节软骨表面,从而触发血管翳的形成过程。姜泉等[36]研究发现,清热活血方剂在共培养系统中可显著抑制IL-17的分泌,且其抑制作用呈现出一定的浓度依赖性。刘彦龙等[37]采用不同剂量的清热活血方剂治疗RA,结果发现清热活血方剂可有效抑制TNF-α及IL-17的表达,且疗效与剂量呈正相关。在RA的发病过程中,滑膜血管增生在早期即可出现。通过抑制血管生成,可有效缓解RA的病情。杨越[38]研究发现,清热活血方剂可降低胶原诱导性关节炎模型(collagen induced arthritis,CIA)大鼠踝关节中酪氨酸激酶2(janus kinase 2,JAK2)、信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)等的表达水平,其抑制CIA大鼠疾病活动度的作用机制可能与调控JAK2/STAT3通路有关。李剑明[39]研究发现,清热活血方剂可能通过抑制IL-21和C-X-C基序趋化因子13的表达,影响CIA大鼠滑膜组织中B细胞和浆细胞的浸润,并削弱其功能,从而控制RA的疾病进程。

3.5 改善肠道菌群紊乱肠道菌群主要由厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成,它们之间保持着动态平衡,当肠道菌群紊乱时,可能会导致RA的发生;而使用益生菌或采用粪便微生物移植等方法,可以有效地调整肠道菌群的紊乱状态,从而有可能阻止RA的发病及其进一步恶化[40]。武子英等[41]研究发现,清热活血方剂治疗RA的作用机制可能与其改善肠道菌群失调、调节机体Th17/Treg免疫失衡有关。

4 小 结

RA作为一种自身免疫性疾病,其发生机制目前尚未完全明确。RA的证候核心已从风、寒、湿转变为湿、热、瘀,且湿、热、瘀已成为活动期RA的核心病机。在RA治疗过程中,首要的治疗原则是清热利湿、活血化瘀,但也需要根据病情特点调整治疗方案。对于经过治疗后病情平稳的患者,若无活动期RA典型的关节红、肿、热、痛等表现,也无发热、尿赤等湿热征象,但却有舌红或暗红、苔黄腻、脉弦或滑等表现,则提示湿、热、瘀的存在,可采用清热化湿、活血通经的方法进行治疗。骨破坏是一个渐进的过程,一旦RA患者出现骨破坏,这个过程就会不可逆地发展。清热活血法治疗RA,不仅可以降低炎症指标、改善临床症状,而且可以延缓RA的骨破坏进程,这一结论在动物及细胞实验中得到了验证,具有较高的科学价值。因此,具有清热、祛湿和活血功效的清热活血类方剂是治疗RA的有效方剂,这也进一步证实了湿、热、瘀在RA中的重要作用。清热活血法在治疗RA中的作用机制、具体靶标和优势环节是什么?这是未来需要深入研究的问题。