罗特西普治疗骨髓增生异常综合征的研究进展

李瑞萍 综述 马艳萍 审校

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一种髓系肿瘤，表现为病态造血、外周血细胞减少，并有向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）转化的倾向[1]。MDS 患者根据不同的预后分组，结合年龄、体能、合并症、治疗依从性等综合选择治疗方案，较低危组以改善造血、提高生存质量为目标，较高危组以延缓疾病进展、延长生存、治愈为目标[2]。约77% 的MDS 患者属于较低风险组，另外超过90%的MDS 患者在诊断时患有贫血，超过60%在疾病后期会出现严重贫血[3]。Meta 分析显示31%～76%的MDS 患者存在输血依赖，与非输血依赖者相比，输血依赖者具有更差的预后、更高的白血病转化风险，累积非白血病死亡风险显著增加[4]。因此，对于低危MDS 患者贫血的早期识别和治疗是改善其预后的关键[5]。红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents，ESAs）是目前治疗低危MDS 贫血的首选药物，据统计其应答率为30%～60%，而对于血清促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）＞500 U/L 的MDS 患者其应答率不足10%[6]。来那度胺对于del（5q）的MDS患者为标准治疗方案，高达67%的患者治疗后可脱离输血依赖[7]，但经来那度胺治疗的非del（5q）患者，超过8 周以上不依赖输血者仅占26.9%，中位持续时间不足1 年[8]。因此，对于低危MDS 患者，需要开发更有效更安全的药物来改善贫血。本文将就新型药物罗特西普的作用机制及其在MDS 中的最新研究进行综述。

1 罗特西普的作用机制

转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）通路的上调被认为是导致MDS 无效造血的原因之一[9]。TGF-β 家族的激活素A、激活素B 以及生长分化因子-11（growth differentiation factor-11，GDF-11）等配体可以与Ⅱ型激活素受体（activin receptor type Ⅱ，ActRⅡ）A、B 结合，磷酸化Ⅰ型受体，进一步激活SMAD2/3 信号通路[10-11]。不同于EPO 的早期刺激作用，激活素和GDF-11 是对终末期红细胞生成起抑制作用[10,12]。在MDS 患者和小鼠模型中发现，负调控因子GDF-11 表达增加[12]，CD34+的MDS细胞中观察到SMAD2/3 下游信号通路激活及过表达[13]。在MDS 中还发现起抑制信号转导作用的SMAD7 水平显著降低[14]，导致SMAD2/3 通路活性相对升高[15]。这些变化最终导致TGF-β 信号通路上调，终末红系分化受损、无效红细胞生成和贫血。罗特西普（luspatercept）ACE-536 是一种重组融合蛋白，由ActR ⅡB 的细胞外结构域和人免疫球蛋白G1 的Fc结构域融合而成[16]，可作为一种配体陷阱捕获TGF-β家族配体，阻断配体与相应受体之间的相互作用[9]，使得SMAD2/3 信号减弱，TGF-β 信号通路下调，解除终末分化阻滞，促进晚期红细胞成熟，最先被用于β-地中海贫血的治疗[13,17]。临床前研究表明，鼠源类似物RAP-536 可以结合GDF-11 并有效抑制其介导的SMAD2/3 信号通路，在MDS 小鼠模型中表现出红细胞数量显著增加、贫血减轻[12]。

2 罗特西普治疗MDS 的临床研究

2.1 Ⅰ期试验

关于ACE-536 的Ⅰ期临床试验（NCT01432717），在32 例健康成年绝经后女性中进行[18]。其中24 例受试者在第1 天、第15 天接受1 次或2 次的ACE-536治疗，给药剂量分为0.062 5、0.125 0、0.250 0 mg/kg，8 例受试者接受安慰剂治疗。与对照组相比，ACE-536 组中观察到红细胞计数、红细胞压积、血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平的持续增加。其中，0.062 5、0.125 0、0.250 0 mg/kg 治疗组中Hb 增加≥1.0 g/dL者分别占16.7%、41.6%和83.3%，呈剂量依赖性。该研究还发现，皮下注射不同剂量的ACE-536 均显示良好的耐受性，无严重或危及生命的不良反应或死亡报告，多数不良反应为轻度，头痛最为常见。

2.2 Ⅱ期试验

PACE-MDS 是一项Ⅱ期多中心开放试验，研究对象为国际预后积分系统（IPSS）低危或中危的MDS 或非增殖性慢性粒单核细胞白血病的贫血患者，分为第一阶段的基础研究（NCT01749514）和第二阶段的扩展研究（NCT02268383）[19]。共有58 例患者入组此研究，每21 天皮下注射1 次罗特西普，27 例加入剂量探索队列，治疗剂量为0.125～1.750 mg/kg，另外31 例为扩大队列患者，治疗剂量为1.00～1.75 mg/kg。试验的主要观察结果为红系血液学改善（haematological improvement-erythroid，HI-E），即低输血负担患者8周内Hb 增加≥1.5 g/dL 或更高，或高输血负担患者红细胞输注量在8 周内减少4 个单位或更多。在开始治疗12 周后对基础研究中的患者进行安全性和有效性评估，有32 例患者进入第二阶段的扩展研究继续接受治疗，其中8 例为第一阶段中断治疗的患者，罗特西普剂量重新设定为1.0 mg/kg，另外24 例继续原剂量治疗。

两个阶段研究中，共有51 例患者接受较高剂量（0.75～1.75 mg/kg）的罗特西普，其中有63%在治疗第24 周获得了HI-E[19]。研究发现，既往是否使用ESA 或来那度胺，对接受较高剂量罗特西普治疗的患者而言疗效不受影响。对于EPO 水平＞500 IU/L 的患者，仍有43% 在接受较高剂量罗特西普治疗后达到HI-E。另外，SF3B1 突变状态与罗特西普疗效密切相关，接受较高剂量治疗的SF3B1 突变阳性患者有77%获得HI-E，且均为环形铁粒幼细胞阳性患者。此研究显示罗特西普安全性良好，最常见的1～2 级不良反应为疲劳、骨痛、腹泻。治疗相关的3 级不良反应发生率为5%（3 例），其中2 例治疗相关的3 级不良反应为可逆性严重3 级不良反应。未报告与治疗相关的4 级不良反应，无治疗相关死亡报道[19]。PACE试验的群体药代动力学模型结果显示，1.00 mg/kg 是罗特西普在MDS 患者中的合适起始剂量，如果需要达到最佳暴露量，可滴定至1.75 mg/kg，这为之后的研究提供了指导[20]。

2.3 Ⅲ期试验

2.3.1 MEDALIST 试验 MEDALIST 试验是一项多中心双盲、随机对照Ⅲ期研究（NCT02631070），旨在确定罗特西普在IPSS-R 评分为极低、低或中危MDS 伴环铁粒幼细胞贫血患者中的疗效和安全性[21]。纳入研究的患者对ESA 难治或内源性EPO＞200 U/L，并且一直接受红细胞输注（随机分组前16 周内每8 周≥2 个单位），共有229 例，按照2∶1 比例分配到罗特西普治疗组和安慰剂对照组。罗特西普的起始剂量为1.00 mg/kg，每3 周皮下注射1 次，治疗过程中基于反应不足和持续输血依赖可进行剂量调整，最高剂量为1.75 mg/kg，如果出现Hb 快速升高则降低剂量，最低为0.60 mg/kg[22]。

初步分析显示，接受罗特西普治疗的患者中，有38%的患者达到24 周内连续不依赖红细胞输注（RBC-transfusion independency,RBC-TI）≥8 周的主要终点，28%达到RBC-TI≥12 周的次要终点；而安慰剂对照组中，13% 的患者达到RBC-TI≥8 周、8%达到RBC-TI≥12 周。对于接受罗特西普治疗的患者，无论SF3B1 等位基因负荷和体细胞突变总数如何，均表现出相似的应答率[21]。该研究还发现，罗特西普治疗组在前24 周内，获得HI-E 及Hb 增加≥1.0 g/dL 的患者比例明显高于对照组。在第9～24 周还观察到，罗特西普治疗患者的平均铁蛋白水平较基线下降幅度更大。该研究中，罗特西普最常见的相关不良反应（任何等级）包括乏力、腹泻、虚弱、恶心、头晕、背痛，罗特西普治疗组与对照组在治疗期间3 或4 级不良反应发生率相似。随着时间的推移，不良反应发生率呈下降趋势。

长期疗效分析显示，在1～48 周，罗特西普治疗组中达到RBC-TI≥8 周的患者约为安慰剂组的3 倍，并且获得HI-E 的患者比例也显著增加[23]。该研究还发现，高输血负担患者和低输血负担患者对罗特西普治疗的红系应答率相当，获得HI-E 的中位时间也相当，但低输血负担患者的HI-E 中位持续时间略长。在1～48 周，与安慰剂相比，更多的罗特西普患者出现任何级别的严重不良反应，高于初步分析的结果，但最常见的各级治疗相关不良反应仍为乏力和腹泻。

与安慰剂相比，无论患者基线输血负担如何，罗特西普均可减少输血负担，不仅在前24 周内接受治疗的患者中如此，在后续长达144 周的治疗中仍可观察到显著较少的累积输血量和输血次数，表现出长期获益性[24]。此外，经罗特西普治疗的患者中有更少比例进展为AML，并且进展为AML 的中位时间明显长于安慰剂组[25]。与安慰剂相比，罗特西普治疗可使大多数患者的平均血小板和中性粒细胞计数增加。另外，罗特西普治疗组中出现3 级或4 级中性粒细胞减少的发生率较低，未出现3 级或4 级治疗相关的血小板减少。尽管平均中性粒细胞计数增加，但与安慰剂相比，罗特西普的感染率略有增加，罗特西普组和安慰剂组的总体感染率分别为53.6% 和40.8%，主要为1～2 级感染[26]。与红细胞生成相关的生物标志物，如网织红细胞、EPO、可溶性转铁蛋白受体1（soluble transferrin receptor 1，sTfR1）、红铁素、骨髓红系前体等，在罗特西普治疗患者中观察到较基线显著增加。在第25 周，接受罗特西普治疗的临床获益（RBC-TI≥8 周、HI-E）患者的网织红细胞计数明显高于非临床获益患者，且临床获益患者的网织红细胞与sTfR1 的比值增加。上述研究结论表明，罗特西普在MDS 中的作用机制与促进红系成熟和网织红细胞增多有关[27]。

2.3.2 COMMANDS 试验 另一项被称为COMMANDS 试验的Ⅲ期、随机开放研究（NCT03682536），纳入的是中低危且未接受过ESA 治疗的MDS 患者，比较了罗特西普与ESA 治疗的疗效和安全性[28]。截至2022 年8 月，共纳入356 例患者，以1∶1 比例分配至罗特西普组与ESA 组，罗特西普起始剂量为1.00 mg/kg，最高可调整至1.75 mg/kg，每3 周皮下注射1 次，ESA 每周皮下给药1 次，治疗剂量为450 IU/kg，最大剂量为1 050 IU/kg。该研究的主要终点是治疗前24 周内RBC-TI≥12 周同时平均Hb 增加≥1.5 g/dL，次要终点包括前24 周内RBC-TI≥12 周、RBC-TI≥24 周、HI-E≥8 周等。

中期疗效分析显示，罗特西普组中达到主要终点的患者比例几乎为ESA 治疗组的2 倍（59%与31%）。另外，在第1～24 周，罗特西普组有67% 患者达到RBC-TI≥12 周，ESA 组为46%，且罗特西普组较ESA 组获得了更持久的治疗应答，RBC-TI≥12 周的中位应答持续时间为127 周与77 周[28]。进一步的亚组分析显示，无论基线环铁粒幼细胞计数、EPO 浓度、输血负担大小，罗特西普治疗达到主要终点的患者比例均高于ESA。对于SF3B1、ASXL1、TET2、DNMT3A 等常见的MDS 基因突变患者，罗特西普治疗获得主要终点应答的比例也高于ESA，实现临床获益的可能性更高[28]。

安全性分析显示，92% 的罗特西普治疗患者和85%的ESA 治疗患者发生了至少1 次治疗相关不良反应，任何等级的最常见的不良反应包括腹泻、乏力、外周水肿、高血压、虚弱、恶心、呼吸困难和新冠肺炎。除虚弱外，罗特西普组的不良反应发生率均高于ESA对照组[28]，但校正暴露量后，3 级或4 级的治疗相关不良反应发生率在两组间无显著性差异。在两个治疗组中，最常见的严重治疗后出现的不良反应均属于感染及侵染类疾病，主要为COVID-19 和感染性肺炎，并且在两组间的总体发生率和暴露校正后的发生率相似。试验期间，罗特西普组和ESA 组中进展为高危MDS和死亡的患者比例相似[28]。

2.4 真实世界中的研究

梅奥诊所的一项回顾性分析纳入了39 例接受罗特西普治疗的MDS-RS 患者[29]。基线特征显示，有87%的患者在初诊时为IPSS-R 极低或低危，83%携带SF3B1 基因突变，95%既往接受过ESA 治疗。疗效分析显示，共有7 例（18%）患者对罗特西普治疗有反应（RBC-TI≥8 周或Hb 增加≥1.5 g/dL），其中有5例为输血依赖患者（占输血依赖患者的16%），另2 例在治疗开始时即为非输血依赖患者（占非输血依赖患者的25%），输血依赖患者的中位反应时间为6 个月，2 例非输血依赖患者的反应时间分别为3 个月和7 个月[29]。多变量分析显示，淋巴细胞绝对值≥1.8×109/L为罗特西普治疗反应的唯一预测因子。安全性分析显示，罗特西普最常见的不良反应包括乏力、头晕、腹痛、肌肉酸痛、骨痛、活动后呼吸困难、心悸，共有9 例（23%）患者出现上述不良反应[29]。

FISiM（意大利MDS 基金会）发起的一项多中心、回顾性研究（NCT05520749），针对存在输血依赖的IPSS-R 极低、低和中危MDS-RS 贫血患者，分析了罗特西普的疗效和安全性[30]。共有201 例患者接受至少1 剂的罗特西普治疗，其中有30.8% 的患者达到前24 周内RBC-TI≥8 周，35.3%在治疗24 周内获得HI-E。在第12 次给药后还观察到血清铁蛋白平均下降518 μg/L，然而铁蛋白下降和Hb 增加之间并未发现相关性[30]。多因素分析显示，基线输血负担与达到TI 的概率间具有相关性，而年龄、性别、IPSS-R 分层、初诊时间、首次红细胞输注时间与之无相关性。安全性分析显示，17.4%的患者在研究期间发生严重不良反应，最常见不良反应为心脏（高血压、急性心力衰竭、心房颤动）、急性肾损伤、感染、COVID-19 肺炎、跌倒所致骨折；另外，共有20 例患者发生死亡，5 例患者进展为AML[30]。

2.5 罗特西普与ESA 的联合治疗

如前所述，EPO 主要作用于早期红细胞生成，而罗特西普可促进晚期红细胞成熟[10,12]，由此推测罗特西普联合ESA 治疗可能发挥更好的作用。

意大利米兰医学中心报道了7 例MDS-RS 患者使用罗特西普联合ESA 治疗的临床情况，这些患者既往ESA 治疗显示失败[31]。该研究中，7 例患者中的前5 例患者，因对罗特西普治疗无反应或失去反应而再次接受ESA 作为补充治疗，后2 例患者在接受ESA治疗的基础上，同时联合罗特西普治疗。总体疗效显示，近50%的患者获益，其中2 例达到HI-E、1 例达到RBC-TI，另有2 例患者因对治疗无反应而停药，还有2 例罗特西普同步联合ESA 治疗的患者仍在治疗观察中。

莫菲特癌症中心的一项队列研究也分析了罗特西普联合ESA 治疗的有效性，共纳入28 例MDS 患者，其中有27 例为中低危患者，24 例携带有SF3B1突变，15 例为MDS-RS 亚型[32]。该研究发现，28 例患者中共有10 例获得HI-E，罗特西普联合ESA 治疗的总HI-E 率为36%。3 例直接接受ESA 联合罗特西普的初始治疗，其中有2 例（67%）治疗有效；18 例患者是在罗特西普单药治疗无应答后接受了联合治疗，仅有3 例（17%）达到HI-E；另有7 例患者原对罗特西普治疗有效，后又失去治疗反应，因此给予联合ESA治疗，最终观察到5 例（71%）对ESA 追加治疗有效。另外，该研究中的SF3B1 未突变者和EPO＞500 U/L者观察到对ESA 联合罗特西普治疗无反应。

3 结语与展望

罗特西普作为一种新型药物，通过作用于TGF-β通路发挥作用，国外多项研究表明其可显著改善MDS 患者Hb 水平，使更多患者更长时间脱离输血依赖，并且安全性较好。目前国内相关数据有限，需要更多的研究证实其在中国患者中的有效性和安全性。另外，罗特西普联合其他药物也值得进一步探讨。其他靶向TGF-β 通路药物的开发也有望为MDS 患者提供更多的治疗选择。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。