基于马尔可夫模型的阿达木单抗治疗类风湿关节炎药物经济学评价*

许男徽，伍嘉韵，韦妮君，周本杰

（中山大学附属第七医院，广东 深圳 518107）

类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要特征的自身免疫性疾病，具有慢性、系统性、多关节性特点，且发病机制尚不明确。全球RA 发病率为0.5%～1.0%［1］，男女患病比例为1∶3［2］。我国大陆地区RA发病率为0.42%，总患病人数为500 多万［3］。RA 在我国的致残率高达61.3%［4］，并发症包括胸膜炎、心包炎等，严重者可导致死亡，给患者的生存质量和生命预期带来巨大影响，对社会和家庭带来沉重的经济负担［5］。目前尚无彻底治愈RA 的方法，但通过控制炎性病变，缓解症状，可控制疾病发展，降低致残风险。临床用于治疗RA的药物包括糖皮质激素类药物、非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗风湿药物（DMARDs）、生物制剂和植物药［6-7］。《2018 中国类风湿关节炎诊疗指南》（以下简称《诊疗指南》）［5］推荐以甲氨蝶呤（MTX）为基准药的传统改善病情抗风湿药物（csDMARDs）单用或联用生物制剂改善病情抗风湿药物（bDMARDs），配合以中成药作为RA 缓解治疗的方案。相较于csDMARDS，bDMARDs 具有快速抗炎和控制RA 患者疾病活动度的特点，用药2周则可显效，3个月内能控制和缓解大部分患者的临床症状。美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）在循证的基础上先后提出RA 患者使用生物制剂DMARDs 的建议［7］。代表药物阿达木单抗（ADA）作为全球第一个全人源单克隆抗体，于2002年由美国食品和药物管理局批准作为肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂治疗RA，我国于2010年首次批准用于RA 和强直性脊柱炎。阿达木单抗、依那西普等TNF- α抑制剂的疗效较好，我国也有对此类药物展开经济学评价的研究［8-10］。ADA 纳入我国医保目录相对较晚，且受国家医保谈判、专利到期等因素影响，价格变动较大。为此，本研究中对降价前后的ADA 进行药物经济学评价，为我国医保政策及临床用药决策提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 目标人群

本研究中患者资料与治疗方案信息源于一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（ATTRACT 研究）［11］。纳入标准为年龄不低于45 岁；RA；无其他基础疾病；健康评估问卷（HAQ）评分为1～2分。

1.2 治疗方案

试验组口服给药MTX、每周10 mg，皮下注射ADA、每2 周40 mg，至病情进展或不耐受。对照组口服给药MTX、每周10 mg，至病情进展或不耐受。本研究模型采用2010 年ACR/EULAR 发布的分类标准［12］对RA 进行首诊、随访和评估。

1.3 马尔可夫（Markov）模型结构和参数

采用Treeage Pro 2019 软件，根据ATTRACT 临床试验数据和相关文献数据建立Markov 模型。根据2010 年ACR/EULAR 标准，由患者功能伤残情况HAQ 评分将疾病模型设为4个疾病状态及死亡状态，其中状态1，2，3，4 分别代表疾病缓解、低疾病活动度、中等疾病活动度、高疾病活动度［10，12-13］。同一患者在同一时间段内只能处于同一个状态，满足Markov 模型设定原则，模型结构及转移关系见图1。

注：表示各状态之间的转移关系。图1 Markov模型结构图Noterefers to the transition relationship among different states.Fig.1 Structure of the Markov model

1.4 循环周期、转移概率及死亡率

《诊疗指南》推荐患者每隔3～6 个月进行病情评估，在本模型中将循环周期设定为6 个月，即每6 个月进行1 次病情评估。根据2013 年的一项全国多中心RA患者残疾及功能受限情况的调查，该研究纳入RA 患者340 例，平均年龄（45 ± 15）岁，本研究模型患者起始治疗年龄设定为45 岁［14］。参考文献［13］，确定模型中各疾病状态的转移概率（表1）。

表1 Markov模型中各疾病状态的转移概率Tab.1 The transition probability of each state in the Markov model

根据《2020 年中国人口和就业统计年鉴》得到我国居民各年龄段的死亡率［15］。由于RA的男女患病比例达1∶3［2］，且在本研究模型年龄区间内，随着年龄的变化，我国男女死亡率之比为1.36～3.35。故本研究中针对模型内患者的死亡率按患病率和性别分布进行加权处理，最终得到模型人口总死亡率（表2）。由于自然死亡率随着年龄的增长呈上升趋势，本本模型中采用时间依赖的死亡概率来定义吸收状态的转移概率。

表2 我国30岁以上人口死亡率及Markov模型人口死亡率Tab.2 The mortality rate of population over 30 years old in China and in the Markov model

1.5 成本-效用

成本包括直接成本和间接成本，本研究中基于医疗卫生体系角度仅纳入直接成本，包括MTX 和ADA 的药品费用、定期检查费用和不良反应管理费用。药品费用来源于深圳市药品采购平台和药智网，检查费用参照《深圳市基本医疗服务项目（2021 年版）》公示价格一档标准。Markov模型的参数及分布见表3。

表3 Markov模型的参数及分布Tab.3 Model paramenters and their distribution

1.6 贴现率与评价阈值

参照《中国药物经济学评价指南2020》和文献［16］，年贴现率为5%，由于本研究模型以6个月为循环周期，换算后的贴现率为2.5%。根据《中国药物经济学评价指南2020》和世界卫生组织（WHO）的建议，本研究中将我国2021年人均国内生产总值（GDP）的1～3倍作为意愿支付（WTP）阈值，即每1 个质量调整生命年（QALYs）为80 976.00～242 928.00 元。当增量成本- 效用比（ICUR）低于1倍GDP时表示十分具有经济性；在1～3倍范围内表示具有经济性；超过3倍不具有经济性。

1.7 敏感性分析

为验证Markov 模型结果的稳定性，对本研究模型分别进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析。在单因素敏感性分析中，根据单个变量的上下限范围逐个计算单一变量对ICUR 的影响，并最终绘制龙卷风图。对于上下限未知的参数，采取均值上下浮动20%作为上下限范围。在概率敏感性分析中，利用蒙特卡洛模拟法对本模型中变量的变化范围和分布进行1 000 次重复抽样，其中成本数据采用Gamma 分布，效用值采用Beta 分布［17］。根据抽样结果绘制成本- 效果散点图及成本-效果可接受曲线。

2 结果

2.1 基础分析

对模型在为期45 年、总共90 个循环周期的研究期限进行回归分析，MTX 组累计成本为26 473.84 元，累计效用为17.40 QALYs；降价前的MTX + ADA 组累计成本为2 749 550.08 元，累计效用为24.63 QALYs，相较于MTX 方案增量效用为7.23 QALYs，增量成本为2 723 076.24 元，ICUR 为每个QALYs 376 635.72 元，远大于我国3 倍GDP，不具有经济性；降价后的MTX +ADA 组累计成本为420 944.71 元，累计效用为24.63 QALYs，相较于MTX 方案，增量效用为7.23 QALYs，增量成本为394 470.87 元，ICUR 为每个QALYs 54 560.29 元，低于1 倍GDP，具有经济性。基础分析结果见表4。对降价后的ADA + MTX 方案与MTX 方案进行药物经济学评价。

表4 基础分析结果Tab.4 Results of the base - case analysis

2.2 队列模拟分析

队列模拟分析结果显示，经过45 年，MTX 组和MTX + ADA 组有96.88%的患者处于死亡状态。详见图2。

A.MTX组 B.MTX + ADA组（降价后）图2 两组方案在Markov模型中各状态及循环周期的概率分布A.MTX group B.MTX+ADA group（after price reduction）Fig.2 Probability distribution of each state and each cycle period of two schemes in the Markov model

2.3 敏感性分析

单因素敏感性分析：龙卷风图见图3。可知，状态1效用值、贴现率、状态3效用值、ADA+MTX价格成本均为对Markov模型ICUR影响较大的变量；其他变量状态2的效用值、MTX价格成本均对Markov模型ICUR有中度或轻度影响。单因素敏感性分析提示，各因素变量具有变化性，但ICUR仍处于我国2倍GDP以下。

图3 单因素敏感性分析龙卷风图Fig.3 Tornado diagram for one - way sensitivity analysis

概率敏感性分析：对本模型进行1 000 次蒙特卡罗模拟，得到模型的概率敏感性分析增量成本- 效果散点图（图4）及成本- 效果可接受曲线（图5）。由图4可知，所有点均处于第一象限，提示ADA + MTX 方案能增加效用，但需付出更多成本；当WTP 阈值在我国1～3 倍GDP 变化时，分别有83.7%，97.2%，99.0%的散点处于WTP 阈值下。由图5可知，随着WTP 阈值在每个QALYs 0～250 000 元范围变动，ADA + MTX 方案的经济性概率不断增加；当WTP 阈值达到每个QALYs 75 000.00 元时，ADA+MTX 方案的经济性概率超过了ADA 方案，达到77.1%；当WTP 达到每个QALYs 161 952.00 元时，ADA + MTX 方案的经济性概率达到97.2%；当WTP 阈值达到每个QALYs 242 928.00元时，ADA+MTX方案的经济性概率为99.0%。

A.WTP = 80 976.00 B.WTP = 161 952.00 C.WTP = 242 928.00图4 成本-效用/效果散点图A.WTP = 80 976.00 B.WTP = 161 952.00 C.WTP = 242 928.00Fig.4 Scatter chart of cost - utility / effectiveness

图5 成本-效果可接受曲线Fig.5 Acceptable curve of cost - effectiveness

3 讨论

RA 的药物治疗会伴随患者整个患病生命周期，bDMARDs 起效迅速，能与传统DMARDs 形成协同或互补效应。但我国上市初期价格较贵，患者的经济负担较重，限制了该类药物在临床应用。

WU 等［18］和SANTOS-MORENO 等［19］报道了ADA较传统DMARDs的ICUR，经汇率换算分别为每个QALYs 31.34万元和50.96万元。国家统计局2012年和2015年公布的GDP分别为3.84万元和4.94万元，文献［18-19］中方案WTP 阈值均高于3倍GDP，分别为11.52万元和14.82 万元。GISSEL 等［20］在仅考虑直接成本的情况下，MTX + ADA 的ICUR 为每个QALYs 2.45 万欧元，为可接受方案；经汇率换算约为每个QALYs 17.98 万，仍高于当年3倍GDP 16.14万元。

2018年至2019年，ADA（40 mg）采购价格由上市初期的7 850.00～7 600.00 元，在黑龙江、湖北、陕西、辽宁等地降至3 160.00元，降幅超过50%［21］。2019年11月，经医保谈判，ADA（40 mg）以1 290.00 元的采购价纳入国家医保，降幅达83.57%。基础分析结果提示，降价后ADA 治疗RA 具有经济性，故需要结合新政策及价格信息重新作经济学评价。

本研究基于中国医疗卫生体系角度，通过ATTRACT 临床试验数据和相关文献资料报道数据，建立了一个包含5 个转移状态的Markov 模型，ADA +MTX方案对比MTX方案的经济性。基础分析结果显示：1）MTX 作为诊疗指南推荐的“基准药”“锚定药”，其成本- 效用比达到每个QALYs 1 521.49 元，获得每单位QALYs 所付出的成本较低，能大幅度降低患者的经济负担。2）降价前，ADA + MTX 方案收益更多，但需付出更多成本，成本-效用比为每个QALYs 111 634.19元；该方案ICUR 为每个QALYs 54 560.29 元，低于我国1 倍GDP。单因素敏感性分析结果显示，相关变量在范围内改变，该方案的ICUR 始终低于我国2倍GDP。概率敏感性分析结果显示，当我国WTP 阈值达到2 倍GPD时，该方案具有经济性的概率达到97.2%，但存在以下局限性。1）本研究模型所采用的临床参数均来自临床试验或文献报道，与真实世界数据可能存在偏差；且采用的转移概率研究来自2005 年发表的文献，可能随着时间的推移存在偏差。2）本研究中仅纳入直接医疗成本，未考虑由于疾病给患者、家庭、社会带来劳动力损失等间接成本，存在低估患者成本的可能性。3）本研究中所采用的效用数据基于一项国外临床试验，由于存在地区、种族、文化的差异，可能与我国的效用数据存在一定差异。

综上所述，降价后的ADA+MTX 方案较MTX 方案治疗RA 具有经济性，为可接受方案。期待随着临床使用的增多，能尽快开展该类药物真实世界数据的经济学研究，从而为临床合理用药提供新依据，同时为医保等相关部门政策的制订提供参考。