无金属催化芳基乙烯的C-H 三氟甲基化反应★

赵 奎，马明玉，洪建权，郑昌戈

（江南大学化学与材料工程学院，江苏 无锡 214122）

0 引言

大量的药物和农用化学品含有氟或氟烷基，如CF3基团。氟取代的部分表现出特殊的化学和物理性质。例如，它们的存在可以增加亲脂性或代谢稳定性，从而增强药物或农作物保护剂的生物活性。有机化合物的三氟甲基化是当前药物化学中的一个重要课题。其中，含有Csp2-CF3部分的化合物已被证明是药物化学中重要的组成。然而，没有天然存在的Csp2-CF3化合物，因此人们投入大量精力开发这些化合物的新合成方法。

目前，已经设计了许多方案来构建Csp2-CF3键。主要形成两种方式，一种是过渡金属钯介导芳基卤化物与预先制备的Csp2-CF3试剂的间接偶联[1]。另一种是直接三氟甲基化反应，使用不饱和烯烃或相对昂贵且有预官能化的底物，如乙烯基卤化物[2]，α,β-不饱和酸的脱羧基[3]，乙烯基硼衍生物的三氟甲基化。还有苯乙烯烃和炔烃在金属作用下使用三氟甲基试剂进行三氟甲基化[4]。

由上述可以看出，过渡金属催化的三氟甲基化是合成Csp2-CF3的强吸引力的方案，即主流发展仍局限于金属辅助方法。然而，药物中要求低金属阈值，即非常希望在不含过渡金属的条件下获得它们。同时，上述反应中涉及烯烃的异构体，而合成具有明确几何构型（E 或Z）的三氟甲基物质一直是农业、药物和材料化学中的一个重要基序。Csp2-CF3的选择性合成是一项具有挑战性的任务。所以开发在无金属条件下实现了对Csp2-CF3产品的转化且具有明确几何构型的方法迫在眉睫。作为价格便宜且稳定的三氟甲基试剂，CF3SO2Na 广泛应用于氧化自由基中。受相关文献的启发，本文尝试开发更为简便合成乙烯基三氟甲烷的方法。以未活化的芳基乙烯作为底物，三氟甲基亚磺酸钠为三氟甲基源，溴酸钠作为氧化剂，通过直接C-H 三氟甲基化构建Csp2-CF3键。

1 结果与讨论

1.1 反应条件优化

反应方程式见式（1），反应条件优化见表1。

表1 反应条件优化a，b①

NaBrO3为氧化剂时，加入AgSO4为催化剂时可以以25%的氟谱收率获得目标物（表1，条目1）。

随后对反应溶剂DMF、CH3CN、NMP 和DMSO 进行了筛选，在上述溶剂中，二甲亚砜是该反应体系的最佳溶剂（表1，条目2、9～11）。

接下来考察了各种氧化剂对反应收率的影响，包括（NH4）2S2O8、NaIO4、I2O5和K2S2O8（表1，条目2～5、8）。结果表明，当以NaBrO3为氧化剂时，反应3 h，可以达到最高的收率，为60%（表1，条目8）。

最后考察了各种添加剂HCOOH、Na2CO3、NaOAc和CsF 的影响，发现不加入任何添加剂时反应收率良好。

1.2 反应底物拓展

在最优的反应条件下考查了反应体系对底物的普适性。结果发现，苯环对位是氧甲基、苯基、氧苯基等供电子基的底物，反应可以以中等的收率（32%～46%）获得目标物[式（2），2b、2h～2i]。此外，当苯环上带有硝基（-NO2）、氰基（-CN）和卤素（-X）等吸电子基团时也可顺利获得目标产物[式（2），2a、2c～2g]，收率为中等至良好（40%～58%）。总的来说，在该反应体系中，吸电子取代基的底物收率略高于给电子取代的底物。除此之外，2-萘苯乙烯和3,5-二氯苯乙烯适应该反应体系，但是收率较低[式（2），2j、2k]。

反应方程式（2）：

1.3 反应机理研究

对于反应[式（1）]可能存在的合理机理，通过自由基捕获实验进行验证。在自由基捕获实验过程中，将4 equiv 的自由基捕获剂2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）加入到反应体系中，并对反应情况进行实时的观测。在将反应搅拌停止后，取一定量的反应液利用19F NMR 对反应体系中的产物进行分析。结果显示，最佳条件下没有得到目标产物，确认生成了TEMPO-三氟甲基化合物，表明该反应几乎被完全抑制。这强有力地说明了反应是自由基反应。在上述实验结果的基础上，结合相关的文献报道，给出了该反应可能存在的机理（图1）。该反应是经过自由基历程进行的：在最开始的时候，CF3SO2Na 在NaBrO3的作用下发生氧化，随之形成了反应活泼的·CF3，去进攻反应体系中存在的烯烃底物的β 位，就得到了相应的反应活泼的中间体碳自由基。随后，NaBrO3还原产生的NaBrO2夺取自由基的电子，生成相应的碳正离子，进一步脱去质子生成相应的转化产物。

图1 芳基乙烯三氟甲基化的可能机理

2 实验部分

用天平称取溴酸钠（151 mg，1 mmol，2 equiv）、三氟代甲烷亚磺酸钠（151 mg，1 mmol，2.0 equiv）、于反应试管中，将4-乙酰氧基苯乙烯（80 mg，0.5 mmol，1.0 equiv）溶于5 mL 干燥的DMSO 溶剂。在氮气氛围下，用注射器将其加入反应管中，随后反应在80℃条件下进行。待反应结束，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后过滤并用10 mL 水洗3 次，取有机层浓缩，通过快速柱层析色谱法分离提纯粗产物（洗脱液:石油醚/乙酸乙酯）。

3 结论

本文开发了一种简便易行与反应条件温和芳基乙烯底物的三氟甲基化方法。该方法所用的CF3源是NaSO2CF3，在不需要添加其他催化剂的作用下，就能够将价格低廉的芳基乙烯底物有效地转化为相应的三氟甲基产物。避免使用了金属催化剂，是一种绿色且具有立体专一性的途径，相信将在农药与医药等领域的药物分子改性中具有巨大的应用前景。