女贞莲桂白芍汤联合常规辅助化疗治疗三阴性乳腺癌术后疗效研究

王 成,王晓玲,汪旻琦,何宁一,洪月光

(秦皇岛市中医医院肿瘤科,河北 秦皇岛 066003)

三阴性乳腺癌是乳腺癌的特殊类型,患者雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子的检测结果均显示为阴性,内分泌治疗及抗人类表皮生长因子受体-2靶向治疗无效,具有恶性程度高、侵袭性高、病死率高等特点[1]。目前一般采用蒽环类、紫杉类化疗药物治疗三阴性乳腺癌,表柔比星、白蛋白紫杉醇是比较常用的联合化疗方案,可在一定程度上抑制肿瘤细胞复制活性,但其不良反应明显,对患者的免疫功能也会造成一定的损害,可能对预后产生不良影响[2]。

根据中医理论,三阴性乳腺癌可以归类为“乳岩”“乳石痈”和“翻花乳”,常为虚实夹杂之证,外感六淫之邪客于乳络,痰瘀搏结于乳络,日久发病[3]。化疗属于“攻法”之范畴,可加重正气亏虚、肝肾不足。故治疗应以补肝益肾、益气养阴为法[4]。女贞莲桂白芍汤由女贞子、墨旱莲、桂枝、白芍、大枣、生姜、甘草等组成,具有补益肝肾之功效。现观察女贞莲桂白芍汤联合常规辅助化疗对三阴性乳腺癌术后患者疗效及对免疫功能、血清肿瘤标志物的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2022年6月在秦皇岛市中医医院进行手术治疗的78例三阴性乳腺癌患者为研究对象,采用随机数字表法分为化疗组和中药组,每组39例。化疗组年龄32～63岁,平均(46.74±7.94)岁;病程3～5年,平均(3.98±0.44)年;肿瘤分期Ⅰ期17例、Ⅱ期22例;肿瘤直径≤5 cm者11例、2～5 cm者18例、>5 cm者10例。中药组年龄30～65岁,平均(45.77±8.05)岁;病程3～5年,平均(4.01±0.38)年;肿瘤分期Ⅰ期19例、Ⅱ期20例;肿瘤直径≤5 cm者13例、2～5 cm者17例、>5 cm者9例。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。纳入患者对本研究知情。本研究通过秦皇岛市中医医院伦理委员会批准。病例纳入标准:①符合三阴性乳腺癌[5]诊断标准,并经病理组织学确诊;②年龄18～65岁;③均行乳腺癌改良根治术;④Karnofsky评分>60分;⑤符合《中医妇科学》[6]中肝肾阴虚证辨证标准,包括胁肋胀痛,头晕目眩,颧红盗汗,舌红少苔,耳鸣,健忘,五心烦热,口燥咽干,失眠多梦,腰膝酸软,脉细数;⑥患者无精神类疾病,自行签署同意书。排除标准:①预计生存期<24周;②存在化疗禁忌证;③对女贞莲桂白芍汤成分过敏;④已经出现远处转移;⑤患者伴有其他部位恶性肿瘤;⑥肝肾功能严重损害或伴有心脑血管疾病。

1.2 治疗方法

1.2.1 化疗组:给予常规化疗治疗,第1天静脉滴注盐酸表柔比星(规格10 mg)60 mg/m2,第1、8天静脉滴注白蛋白紫杉醇(规格100 mg)100 mg/m2。每21 d为1个疗程,至少连续治疗3个疗程。

1.2.2 中药组:给予女贞莲桂白芍汤联合常规化疗治疗。女贞莲桂白芍汤组成:女贞子、墨旱莲、白芍各15 g,桂枝10 g,大枣7枚,生姜3片,甘草6 g。气虚较甚者加黄芪、太子参;肝阳上亢者加龙骨、牡蛎;失眠不寐者加莲子心、酸枣仁;食欲不振者加陈皮、山药。上药每日1剂,水煎取汁共约300 ml,早晚各服用150 ml,从化疗周期第8 d起开始服用中药至第21 d。

1.3 观察指标 ①免疫功能:于化疗前、化疗3个周期后抽取患者空腹状态下静脉血10 ml,采用美国BD公司Facs Aria流式细胞仪检测CD3+绝对计数、CD4+绝对计数、CD8+绝对计数、NK细胞,计算CD4+/CD8+。②肿瘤标志物、血管内皮生长因子(VEGF):抽取患者静脉血,3200 r/min离心10 min,取血清,采用酶联免疫吸附法检测糖类抗原153(Carbohydrate antigen 153,CA153)、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、糖类抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)、血管内皮生长因子A(Vascular endothelial growth factor A,VEGFA)、血管内皮生长因子C(Vascular endothelial growth factor C,VEGFC)水平,试剂盒选自上海臻科生物公司。③中医症状评分:包括头晕目眩、耳鸣、五心烦热、失眠多梦、健忘、口燥咽干、颧红盗汗、腰膝酸软、胁肋胀痛共9项,根据严重程度分为0(无)、1(轻)、2(中)、3(重)分。④不良反应[7]:包括胃肠道反应、骨髓抑制、皮疹、脱发、神经毒性、心脏毒性等,共分为0-Ⅳ级,等级越高表示不良反应越重。

1.4 疗效标准 以RECIST 1.1[8]为依据判定疗效。完全缓解:病灶消失,维持至少4周;部分缓解:病灶最长径总和减少至少1/2,维持至少4周;稳定:病灶最长径总和减少不足1/2或增大不足1/4;进展:病灶最长径总和增大至少1/4。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。中药组总有效率为87.18%,高于化疗组的66.67%,差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组治疗前后免疫功能指标比较 见表2。两组治疗前免疫功能指标CD3+绝对计数、CD4+绝对计数、CD8+绝对计数、NK细胞、CD4+/CD8+比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后,中药组CD3+绝对计数、CD4+绝对计数、NK细胞、CD4+/CD8+较治疗前升高,CD8+绝对计数较治疗前降低(均P<0.05);治疗后中药组上述免疫功能指标优于化疗组(均P<0.05)。

表2 两组治疗前后免疫功能指标比较

2.3 两组治疗前后肿瘤标志物、VEGF水平比较 见表3。两组治疗前CEA、CA125、CA153、VEGFA、VEGFC水平比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。与治疗前比较,两组治疗后CEA、CA125、VEGFA、VEGFC及中药组CA153水平下降,差异有统计学意义(均P<0.05);化疗组治疗后CA153水平与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05)。中药组治疗后肿瘤标志物CEA、CA125、CA153和VEGFA、VEGFC水平低于化疗组,差异有统计学意义(均P<0.05)。

表3 两组治疗前后肿瘤标志物、VEGF水平比较

2.4 两组治疗前后中医症状评分比较 见表4。两组治疗前中医症状评分比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。与治疗前比较,两组治疗后头晕目眩、耳鸣、五心烦热、失眠多梦、健忘、口燥咽干、颧红盗汗、腰膝酸软、胁肋胀痛等评分下降,且中药组低于化疗组(均P<0.05)。

表4 两组治疗前后中医症状评分比较(分)

2.5 两组不良反应比较 见表5。中药组胃肠道反应、骨髓抑制Ⅲ-Ⅳ级发生率低于化疗组(均P<0.05);中药组皮疹、脱发、神经毒性、心脏毒性Ⅲ-Ⅳ级发生率与化疗组比较,差异无统计学意义(均P>0.05)。

表5 两组不良反应比较[例(%)]

3 讨 论

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,也是引起女性死亡的重要病因之一[9]。三阴性乳腺癌是预后较差的乳腺癌类型,化疗是其首选的治疗方式,但化疗在杀死癌细胞的同时也会对正常细胞产生毒性。因此,多数学者认同在化疗期间应给予中药进行辅助治疗,以提高患者的免疫功能,增强其对化疗药物的耐受程度[10]。中医药在三阴性乳腺癌患者的化疗过程中受到越来越多的重视,通过扶正祛邪、调节阴阳达到控制肿瘤、提高机体免疫力的治疗目标。《妇人大全良方》有云:“此属肝脾郁怒,气血亏虚,名曰乳岩”。肝气郁结则血行不畅,易致血瘀、癥瘕积聚[11]。女贞莲桂白芍汤中以女贞子、墨旱莲共为君药,功擅滋补肝肾。桂枝发表解肌、助阳化气;白芍益阴敛营、养血柔肝;二药共为臣药,可助君药调补肝肾。佐以大枣健脾益气、补血安神;生姜解表散寒、温肺解毒。甘草为使药,调和全方。气虚较甚者加黄芪、太子参以补益元气;肝阳上亢者加龙骨、牡蛎以平肝潜阳;失眠不寐者加莲子心、酸枣仁以安神助眠;食欲不振者加陈皮、山药以健脾开胃。诸药共奏补肝益肾、益气养阴之功效[12-13]。

本研究发现,中药组总有效率高于化疗组;与治疗前比较,两组治疗后头晕目眩、耳鸣、五心烦热、失眠多梦、健忘、口燥咽干、颧红盗汗、腰膝酸软、胁肋胀痛等评分均下降,且中药组低于化疗组;中药组胃肠道反应、骨髓抑制Ⅲ-Ⅳ级的发生率更低,而皮疹、脱发、神经毒性、心脏毒性Ⅲ-Ⅳ级发生率与化疗组比较,差异无统计学意义。上述结果提示,女贞莲桂白芍汤联合常规辅助化疗治疗可提高三阴性乳腺癌患者的疗效,降低胃肠道反应、骨髓抑制等化疗不良反应,具有增效减毒的效果。这是由于女贞莲桂白芍汤中女贞子所含的齐墩果酸、熊果酸、红景天苷等活性成分可升高外周血白细胞计数、增强网状内皮系统功能,提高免疫系统对肿瘤细胞的监视功能[14]。墨旱莲所含的三萜皂苷、黄酮类、甾体类化合物具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节等药理作用[15]。桂枝所含的挥发油及桂皮醛具有解痉镇痛、抗炎、退热、抗氧化、抗肿瘤等药理作用,其抗肿瘤作用与抑制肿瘤细胞增殖、诱导其凋亡有关[16]。大枣富含维生素、多糖,具有抗肿瘤、抗氧化、增强免疫功能等药理作用[17]。生姜所含的挥发油及姜辣素单体具有抗炎、抗氧化、保护胃黏膜、镇吐等药理作用,从而减轻化疗药物引起的胃肠道反应[18]。

血清肿瘤标志物是近年来研究比较热门的实验室指标,其在恶性肿瘤的诊断、病情监测方面具有一定的价值。CEA是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白,属于广谱肿瘤标志物[19]。CA125、CA153为糖类抗原物质,在乳腺癌患者中高表达[20]。VEGFA、VEGFC可促进新生血管、淋巴管生成,在肿瘤的复发、转移过程中发挥着重要的作用[21]。本研究发现,两组治疗后CEA、CA125、VEGFA、VEGFC水平及中药组CA153水平均降低。化疗组治疗前后CA153水平比较,差异无统计学意义。这一结果客观证实,女贞莲桂白芍汤联合常规辅助化疗治疗可降低三阴性乳腺癌术后患者肿瘤标志物的表达,抑制肿瘤细胞的复制活性,具有抗肿瘤作用。

免疫功能状态对三阴性乳腺癌患者的预后产生重要影响。肿瘤本身以及化疗药物可导致机体免疫功能受到抑制,CD3+绝对计数、CD4+绝对计数、NK细胞、CD4+/CD8+下降,导致肿瘤逃逸[22]。本研究发现,与治疗前比较,中药组治疗后CD3+绝对计数、CD4+绝对计数、NK细胞、CD4+/CD8+升高,CD8+绝对计数降低,且中药组免疫功能指标的改善优于化疗组。这一结果提示,女贞莲桂白芍汤联合常规辅助化疗治疗可更好地调节三阴性乳腺癌患者的免疫功能,这是其减毒增效的重要机制之一。

综上所述,女贞莲桂白芍汤联合常规辅助化疗治疗可降低三阴性乳腺癌术后患者肿瘤标志物的表达,调节免疫功能,减少不良反应。