凉血活血汤治疗寻常型银屑病疗效研究

王 超,景 芸,芦澎哲,袁 洁,张 辰

(乌鲁木齐市中医医院皮肤科,新疆 乌鲁木齐 830099)

银屑病是一种慢性、炎症性、反复发作的皮肤病,临床症状主要表现为身体局部或全身泛发鳞屑性红斑或斑块。银屑病分为四种类型:寻常型、红皮型、脓疱型和关节型,其中寻常型最常见[1]。中医称银屑病为“白疕”,认为其发病机制与患者素体虚弱,血热内蕴相关,久而化燥生风,肌肤失养,形成“白疕”。现代医家治疗“白疕”多“从血论治”,白疕主要分为血热证、血瘀证、血燥证,治疗以清热凉血法为主[2]。随着人们生活方式和环境因素的改变,银屑病发病率呈现上升趋势[3]。中医药通过调控机体免疫系统、修复皮肤屏障、发挥抗氧化、调节多靶点等途径治疗银屑病,具有独特优势[4]。

皮肤科名家赵炳南将银屑病发病的病因归结于血热和血瘀,认为血热证中也存在血瘀,以热瘀为主,即该病的根本病因病机是“血分郁热”,由此创制的“白疕1号”又称凉血活血汤,具有清热解毒、凉血润肤之功效,成为了银屑病血热证的经典用方[5]。徐文俊等[6]研究发现凉血活血汤可明显降低寻常型银屑病进展期的PASI评分,下调患者血清IL-17a水平,治疗银屑病疗效显著,但其具体机制仍不明确。现代医学研究发现,免疫细胞及免疫反应异常是银屑病发生、发展的主要病因,多种神经递质和免疫信号通路参与该过程。蛋白激酶A(Protein kinase A,PKA)/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(Cyclic adenosine monophosphate response element binding protein,CREB)信号通路是免疫相关信号传导途径交织的节点,对免疫网络具有调节作用[7]。基于上述认识,本研究探究凉血活血汤调节PKA/CREB信号通路治疗银屑病的机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2022年1月至2022年6月乌鲁木齐市中医医院皮肤科门诊及住院治疗的60例寻常型银屑病患者,采用随机数字表法分为对照组和观察组,每组30例。对照组,男17例,女13例;年龄18～60岁,平均(34.83±10.88)岁;病程1～12年,平均(5.20±2.54)年。观察组,男18例,女12例,年龄18～60岁,平均(34.13±11.11)岁;病程0.6～12年,平均(5.42±2.99)年。两组患者的一般资料比较,差异无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。纳入患者均对本研究知情同意。本研究经乌鲁木齐市中医医院医院伦理委员会批准。根据《中国临床皮肤病学》制订寻常型银屑病诊断标准,皮损为红色的丘疹、斑疹、斑块、鳞屑,Auspitz 征阳性,皮损不断出现,浸润、炎症明显,损害周围皮肤,可有红晕,鳞屑较厚。白疕血热证辨证标准:主症为新出皮疹不断增多,迅速扩大,皮损潮红;次症为舌质红,苔薄白,脉弦滑或数,溲黄。具备2项主症和≥1项次症即可诊断。病例纳入标准:符合进展期寻常型银屑病诊断标准及血热证辨证标准;年龄18～60岁。排除标准:妊娠、哺乳期或治疗期有生育计划的女性;治疗前1个月使用过激素和/或免疫抑制剂类药物者;合并其他严重原发性疾病患者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组:予患者外用醋酸曲安奈德乳膏和卡泊三醇软膏,适量涂于患处,每日各1次。

1.2.2 观察组:在对照组基础上口服凉血活血汤免煎颗粒剂,组方为生槐花、生地黄、白茅根、鸡血藤各30 g,丹参、紫草根、赤芍各15 g。免煎颗粒剂进行统一罐装,每次1格,150 ml温水冲服,每日2次。两组患者均治疗8周。

1.3 观察指标 ①银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分:包括头部、上肢、躯干、下肢四部分的面积评分与严重程度评分,其中面积根据比例划分0(0分)、<10%(1分)、10%～29%(2分)、30%～49%(3分)、50%～69%(4分)、70%～89%(5分)、90%～100%(6分),严重程度根据红斑、鳞屑、浸润程度之和评分0～4分,总计0～72分[8]。②外周血T淋巴细胞亚群:对照组和观察组均在治疗前、后抽取6 ml空腹外周静脉血。采用FACSVERSE流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群指标CD3+、CD4+及CD8+水平。③血清神经生长因子(Nerve growth factor,NGF)水平:采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清NGF水平。④PKA/CREB信号通路相关蛋白水平:采用蛋白免疫印迹法检测各组TrkA、PKA、CREB蛋白表达水平[9]。⑤不良反应:记录两组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 疗效标准 疗程结束后参照《中国银屑病诊疗指南(2018简版)》[10]评价疗效。PASI下降大于90%为痊愈;PASI下降60%～89%为显效;PASI下降30%～59%为有效;PASI下降不足30%为无效。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组治疗前后PASI评分比较 见表2。治疗后,两组PASI评分显著降低(均P<0.05),且观察组PASI评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组治疗前后PASI评分比较(分)

2.3 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群水平比较 见表3。治疗后,两组CD3+及CD4+水平显著升高,CD8+水平则显著降低,差异有统计学意义(均P<0.05)。治疗后,观察组CD3+及CD4+水平较对照组升高,CD8+水平较对照组降低,差异有统计学意义(均P<0.05)。

表3 两组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较(%)

2.4 两组治疗前后血清NGF水平比较 见表4。治疗后,两组NGF水平均显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),且观察组NGF水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组治疗前后血清NGF水平比较(ng/ml)

2.5 两组治疗前后TrkA、PKA和CREB蛋白表达比较 见表5(图1)。治疗后,对照组PKA和CREB水平显著降低(均P<0.05);治疗后,观察组TrkA、PKA和CREB水平显著降低(均P<0.05);治疗后观察组TrkA、PKA和CREB水平较对照组低,差异有统计学意义(均P<0.05)。

A:对照组治疗前;B:观察组治疗前;C:对照组治疗后;D:观察组治疗后

表5 两组治疗前后TrkA、PKA和CREB蛋白表达比较

2.6 两组不良反应比较 对照组有1例患者皮肤瘙痒,1例患者皮肤红斑,不良反应发生率为6.67%;观察组1例患者皮肤瘙痒,1例患者轻度恶心,不良反应发生率为6.67%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

中医学将银屑病称之为“白疕”“干癣”“风癣”和“顽癣”等。近现代中医认为银屑病的病因病机归结于血分燥热,形成了“从血论治”的辨证论治思想。如赵炳南、陈达灿等名老中医提出该病的核心病因病机是血热,血热致营血耗损、瘀滞,化燥生风,最终导致肌肤失养而发病,治疗方法应以清热凉血、活血祛瘀、健脾祛湿化瘀等为主[11]。赵炳南认为血热的形成,或因七情内伤,久则化火,导致热伏营血;或因过食腥发之物,导致脾胃不调,郁久化热;或因外邪客于皮肤,内外相合而发病[12]。由此将寻常型银屑病归属于“血分郁热”之证,予以白疕1号方以凉血活血,方中槐花、生地黄、白茅根擅走“血分”,清热凉血、养阴生津;紫草根、赤芍、丹参、鸡血藤凉血活血化瘀,诸药合用,共奏清热凉血化瘀之功[13]。

凉血活血汤联合青黄膏或阿维A胶囊治疗银屑病可显著增加疗效[14-15]。本研究结果显示,观察组在使用外用药曲安奈德乳膏和卡泊三醇软膏的基础上加用凉血活血汤,治疗效果较对照组显著提升,降低了患者PASI评分。曲安奈德乳膏和卡泊三醇软膏为临床治疗银屑病的常用外用药,虽然使用方便,但其作用有限,容易复发。以甲氨蝶呤为代表的免疫抑制剂治疗银屑病,肝肾损伤风险大,需根据病情对患者进行个性化给药[16]。本研究采用凉血活血汤治疗寻常型银屑病效果显著,无明显不良反应。本研究结果显示,凉血活血汤治疗可以提高CD3+及CD4+水平,降低CD8+水平,使异常的免疫功能趋于正常,该结果和其他凉血活血类方剂治疗银屑病血热证的作用机制类似[17-18]。现代医学研究表明,银屑病是由多基因遗传和环境因素诱发的自身免疫失衡导致的皮肤病,外周血T淋巴细胞异常主要参与了该过程[19]。CD4+淋巴细胞为辅助性T淋巴细胞,功能为协调B淋巴细胞分化并产生抗体。CD8+淋巴细胞功能为抑制T淋巴细胞的增殖。CD3+淋巴细胞为成熟T淋巴细胞,功能为识别抗原。三种类型T淋巴细胞水平代表机体免疫状态[20]。调整机体淋巴细胞亚群的比例,可以降低皮肤组织炎性细胞因子的表达,从而缓解银屑病[21]。凉血活血汤提高CD3+及CD4+水平,降低CD8+水平,调节T淋巴细胞比例,纠正机体的异常免疫,可能是其治疗银屑病的细胞学基础。

本研究进一步探讨了凉血活血汤治疗银屑病的分子机制,结果显示银屑病患者血清NGF水平较高,经凉血活血汤治疗NGF水平显著下降,NGF的特异性受体TrkA表达显著受到抑制,其下游PKA/CREB信号蛋白表达也显著减少。NGF是神经和内分泌调节免疫通路的主要节点,NGF在银屑病发病早期及进展期均高表达[22]。NGF结合TrkA,能够激活PKA引起下游级联反应,诱导CREB相关蛋白表达增多,进而促进T细胞增殖和分化,调控免疫反应,促进银屑病的发展[23]。凉血活血汤可抑制NGF及其受体蛋白TrkA表达,进而减少下游PKA/CREB信号蛋白表达,影响T淋巴细胞分化,这可能是因为其调控CD3+、CD4+及CD8+比例,进而改善异常免疫功能的机制。对照组采用曲安奈德乳膏和卡泊三醇软膏虽然也可调控PKA/CREB信号通路,但凉血活血汤作用更显著,体现了中药复方调节免疫功能的优势。

综上所述,凉血活血汤联合曲安奈德乳膏和卡泊三醇软膏治疗寻常型银屑病疗效显著,可降低患者PASI评分,其机制可能与抑制NGF-PKA/CREB信号通路、纠正异常免疫反应有关。