颈部迷走神经横截面面积在帕金森病诊断中的价值

陈思远，刘银龙，古 祺，朱丽敏，吴少璞，李东升，马建军，李 学

(1.郑州大学人民医院/河南省人民医院/河南大学人民医院神经内科,河南 郑州 450003;2.郑州大学人民医院/河南省人民医院/河南大学人民医院超声科,河南 郑州 450003)

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是常见的运动障碍性疾病,其病理特征主要为黑质多巴胺能神经元变性坏死及α-突触核蛋白(α-synuclein,α-Syn)聚集形式的路易小体的出现,患者除震颤、肌强直、运动迟缓等典型的运动症状外,常伴有情绪不稳定、嗅觉减退、认知功能及睡眠障碍、自主神经功能障碍等非运动症状[1-4]。在PD非运动症状中,自主神经功能障碍的发病率较高,而且可以发生于PD运动症状出现前,其病理机制与沉积在肠道的α-Syn通过迷走神经传播到中枢神经系统有关[5-9]。α-Syn的异常积聚会导致迷走神经的功能及形态发生变化[10]。PD主要依据临床症状来诊断,但PD患者早期临床症状与同为α-Syn谱系疾病的多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA)的早期症状相似,容易造成漏诊和误诊[11-12]。目前临床上缺乏PD的特异性诊断方法。国内外研究提示,PD患者的颈部迷走神经横截面面积(cross-sectional area,CAS)缩小可用于PD的诊断[13-14]。本研究采用无创、操作方便的高分辨率超声测量PD患者的双侧颈部迷走神经CAS,分析PD患者、MSA患者以及健康对照人群颈部迷走神经CAS的差异以及颈部迷走神经CAS与自主神经受损程度的关系,旨在探讨颈部迷走神经CAS对PD的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年10月至2022年10月郑州大学人民医院收治的30例PD患者为PD组,病例纳入标准:(1)符合PD诊断标准[1];(2)年龄55～75岁;(3)病历资料完善,能够配合量表评估。排除标准:(1)糖尿病、周围神经病、肿瘤患者;(2)急、慢性肝肾功能不全患者;(3)严重心肺疾病及其他慢性消耗性疾病患者;(4)精神疾病患者;(5)有PD外科手术或脑深部电刺激术治疗史者;(6)酗酒、维生素B12及叶酸缺乏、同型半胱氨酸高者;(7)有非法药物滥用史者。同时选择本院同期收治的25例MSA患者为MSA组,病例纳入标准:(1)符合MSA诊断标准[15];(2)年龄 55～75岁;(3)病历资料完整。排除标准:(1)糖尿病、周围神经病、肿瘤患者;(2)急、慢性肝肾功能不全患者;(3)严重心肺疾病及其他慢性消耗性疾病患者;(4)精神疾病患者;(5)酗酒、维生素B12及叶酸缺乏、同型半胱氨酸高者;(6)有非法药物滥用史者。另选择同期于郑州大学人民医院体检健康者30人为健康对照组,入组者均无糖尿病、周围神经病、酗酒、肿瘤、维生素B12及叶酸缺乏、同型半胱氨酸高等病史。PD组患者年龄55～75(64.03±8.18)岁,体质量指数(body mass index,BMI)20～30(26.21±3.62)kg·m-2。MSA组患者年龄55～75(63.04±9.04)岁,BMI 20～30(25.14±2.76)kg·m-2。健康对照组受试者年龄55～75(64.63±7.81)岁,BMI 20～30(24.77±2.85)kg·m-2。PD组、MSA组及健康对照组受试者的年龄、BMI比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经郑州大学人民医院伦理委员会审核批准(2021伦审第48号)。受试者均同意参加本研究,并签署知情同意书。

1.2 颈部迷走神经CAS测定

健康对照组受试者于体检当天,PD组和MSA组患者于入院后第2天,应用西门子s3000超声诊断仪测量颈部迷走神经CAS。操作由2位对分组不知情的超声科医生进行。检查时患者取仰卧位,头部略微伸展,采用18L6高频探头,选用仪器内置甲状腺超声检查条件,在颈内静脉后内侧及颈总动脉外侧横切探查迷走神经,颈段迷走神经横切面呈圆形或椭圆形的低回声结构;在检查中首先在颈部全程观察神经,以识别迷走神经及其走向,并注意观察神经的解剖学变化;分别于颈部甲状软骨上缘水平及环状软骨上缘水平测量颈部两侧迷走神经的长径a及短径b,使用椭圆面积公式计算迷走神经CAS(CAS=a×b×π/4)。每处迷走神经分别测量3次,取均值。每一侧的两端均值为最终每侧颈部迷走神经CAS,如:左侧颈部迷走神经CAS=(左侧甲状软骨上缘水平迷走神经CAS+左侧环状软骨上缘水平迷走神经CAS)/2。平均颈部迷走神经CAS=(左侧颈部迷走神经CAS+右侧颈部迷走神经CAS)/2。

1.3 自主神经受损程度评估

健康对照组受试者于体检当天,PD组和MSA组患者于入院第2天,由同一经过正规培训且对分组不知情的神经科医生采用PD自主神经症状量表(the scales for outcomes in Parkinson′s disease-autonomic,SCOPA-AUT)评估3组受试者自主神经功能的受损程度,该量表包括胃肠道(gastrointestinal,GI)、心血管系统(cardiovascular,CV)、泌尿系统(urinary,UR)、体温调节(temperature,TH)、瞳孔活动(pupil,PU)和性功能(sexual,SX)6个方面,得分越高表明患者自主神经功能障碍越严重[15]。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 3组受试者颈部迷走神经CAS比较

健康对照组和PD组受试者右侧颈部迷走神经CAS显著大于左侧,差异有统计学意义(P<0.05);MSA组受试者双侧迷走神经CAS比较差异无统计学意义(P>0.05)。PD组和MSA组受试者双侧颈部迷走神经CAS及平均CAS均显著小于健康对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。MSA组受试者右侧迷走神经CAS显著小于PD组,差异有统计学意义(P<0.05);MSA组受试者左侧迷走神经CAS及平均CAS与PD组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表1。

表1 3组受试者颈部迷走神经CAS比较Tab.1 Comparison of cervical vagus nerve CAS of subjects among the three groups

2.2 3组受试者自主神经受损程度比较

PD组和MSA组受试者SCOPA-AUT总分及GI、CV、UR、SX评分显著高于健康对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。MSA组受试者的SCOPA-AUT总分及UR、SX评分显著高于PD组,差异有统计学意义(P<0.05);MSA组与PD组受试者的GI、CV评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组受试者的TH、PU评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 3组受试者自主神经受损程度比较Tab.2 Comparison of autonomic nerve damage degree of the subjects among the three groups

2.3 PD患者颈部迷走神经CAS与SCOPA-AUT评分的相关性

Pearson相关性分析显示,PD患者颈部迷走神经CAS与SCOPA-AUT总分及UR、TH、PU、SX评分均无相关性(r=-0.143、0.281、0.297、0.265、0.312,P>0.05)。PD患者颈部迷走神经CAS与GI、CV评分呈负相关(r=-0.683、-0.373,P<0.05)。

2.4 颈部迷走神经CAS诊断PD以及鉴别诊断PD与MSA的ROC曲线分析

ROC曲线分析显示,颈部迷走神经诊断PD的ROC曲线下面积为0.870(95%置信区间:0.773～0.966,P<0.05),临界值为3.064 mm2,敏感度为96%,特异度为67%。颈部迷走神经CAS鉴别PD与MSA的ROC曲线下面积为0.680(95%置信区间:0.537～0.823,P<0.05)。当颈部迷走神经CAS<2.709 mm2时诊断MSA的敏感度为68%,特异度为70%。结果见图1、2。

图1 颈部迷走神经CAS诊断PD的ROC曲线Fig.1 ROC curve of cervical vagus nerve CAS in diagnosing the PD

图2 颈部迷走神经CAS鉴别诊断PD与MSA的ROC曲线Fig.2 ROC curve of cervical vagus nerve CAS in differential diagnosis of PD and MSA

3 讨论

PD是老年人常见的神经系统退行性疾病,黑质多巴胺神经元中α-Syn聚集是PD典型的病理改变[16-18]。研究发现,患者从出现第1个PD非运动症状到符合PD临床诊断之间的前驱期可长达 20 a,前驱期PD患者肠道异常积聚的α-Syn可通过迷走神经传播到中枢神经系统[19]。研究发现,切断大鼠迷走神经干可以阻止注射到大鼠胃、十二指肠上的α-Syn传播入脑。上述文献提示,PD的发病机制与α-Syn通过迷走神经异常扩散入脑有关。PAN-MONTOJO 等[20]研究发现,α-Syn沉积在PD小鼠的肠神经系统、迷走神经运动背核、黑质区;PELZ等[10]研究发现,PD患者双侧颈部迷走神经CAS缩小;以上研究说明,作为α-Syn传输途径的迷走神经出现了病理学及形态学的改变。由于目前临床上尚缺乏PD的特异性诊断方法,为探讨诊断PD的有效方法,本研究通过高分辨率超声测量PD患者、MSA患者以及健康对照人群颈部迷走神经CAS,探讨颈部迷走神经CAS对PD的诊断价值以及对PD与MSA的鉴别诊断价值。

在本研究中,PD及MSA患者双侧颈部迷走神经CAS小于健康人群,提示PD及MSA患者存在颈部迷走神经萎缩,与PELZ等[10]的研究一致。在健康人群中,迷走神经是一组以不对称的方式支配人体器官的成对神经,由于右侧迷走神经参与支配的器官较左侧多,所以右侧迷走神经比左侧粗大。本研究中,健康对照组受试者及PD患者双侧颈部迷走神经具有不对称现象,右侧横截面积大于左侧,与GRIMM等[21]和CARTWRIGHT等[22]的报道一致;而MSA患者双侧颈部迷走神经CAS无明显差别,且MSA组患者右侧颈部迷走神经CAS较PD组显著缩小,可能与MSA患者双侧迷走神经萎缩程度均较重有关,这也与MSA自主神经功能症状突出(MSA组患者的SCOPA-AUT评分高于PD患者及健康对照组受试者,且以泌尿系统和性功能障碍为突出症状)相吻合,同时说明颈部迷走神经CAS缩小可能与迷走神经功能障碍相关。

迷走神经为混合神经,内脏运动副交感纤维为迷走神经的主要成分,分布于胸腔内脏器和腹腔内脏器,调节这些器官的活动。迷走神经张力与心率变异率之间存在密切关系[23]。WALTER等[13]研究发现,PD患者双侧迷走神经CAS与非运动症状有关,且右侧迷走神经CAS与心率变异率有关。大部分PD患者存在胃动力障碍,且PD患者的胃动力障碍与α-Syn沉积在食管下段和胃壁间副交感神经节及脑干迷走神经背核相关[24-25]。因此,本研究采用SCOPA-AUT量表评估PD患者的自主神经功能受损程度,结果显示,PD患者的SCOPA-AUT总分显著高于健康对照组受试者,与既往研究一致[26]。但是,PD患者迷走神经CAS与SCOPA-AUT总分无相关性,可能与SCOPA-AUT量表包含GI、CV、UR、TH、PU和SX 6个方面有关;因此,本研究将SCOPA-AUT量表细化成6部分,分别与PD患者颈部迷走神经CAS进行相关性分析,结果显示,PD患者颈部迷走神经CAS与GI及CV有相关性,而与UR、TH、PU、SX无相关性,这也与迷走神经的走行及主要功能相吻合[23-24]。

本研究ROC曲线分析结果显示,颈部迷走神经CAS诊断PD的ROC曲线下面积为0.87,颈部迷走神经CAS诊断PD的截断值为3.064 mm2,敏感度为96%,特异度为67%,提示颈部迷走神经CAS诊断PD的敏感度高。本研究发现,MSA患者也会出现颈部迷走神经CAS缩小,而且缩小程度较PD组更高;采用ROC曲线进一步分析颈部迷走神经CAS鉴别PD与MSA的价值,发现颈部迷走神经CAS鉴别MSA截断值为2.79 mm2,敏感度为68%,特异度为70%,提示颈部迷走神经CAS在PD诊断方面效果更佳,对PD与MSA的鉴别诊断有一定价值。

4 结论

PD组、MSA组患者双侧及平均颈部迷走神经CAS小于健康人群,MSA患者右侧颈部迷走神经CAS小于PD患者。颈部迷走神经CAS对诊断PD具有较高的临床价值,为提高PD的诊断率提供了新的思路。但本研究仍有不足,本研究PD患者的病程是从出现运动症状算起,应该纳入前驱期PD患者,进一步分析病程与颈部迷走神经CAS的相关性。