铸就病毒防控之盾 推进成果落地生根——记香港城市大学生物医学系教授何明亮

张 闻 吕腾波

何明亮

人类自诞生以来就一直处于与病毒的“战争”之中。可以说，人类的历史就是一部与各类病毒的斗争史。

20世纪后半叶，随着现代科学的迅猛发展，分子生物学与分子病毒学日渐成熟，人们开始通过知识创新和技术进步战胜各种病毒。而正是在这一时期，香港城市大学生物医学系教授何明亮投入相关领域研究中，直至今日。“多年来，我和团队的主要研究精力就放在分子病毒学上面，研究病毒的感染机理和致病机理，然后研发相应的药物去治疗病毒引起的疾病，包括肿瘤、急性传染病等。”他说。

在几十载的科研攻坚岁月中，何明亮领导团队通过不懈开拓，率先建立世界上快速而敏感乙肝病毒复制中间体cccDNA的检测技术；研发出靶向专一的抗癌多肽，对多种癌细胞有极强的致死作用，科研成果在领域内引起了极大的反响。如今，他最大的心愿就是推进相关科研成果的转化与落地，使其真真正正造福于社会大众。

逐梦：从农村走向世界

穷且益坚，不坠青云之志。何明亮的人生之路，就是一名农村学子的逆袭史。从小在四川山区长大的他，早早就经历了生活的艰难，在同龄人早早辍学的大环境下，他一步步读完初中、高中。功夫不负有心人，何明亮在高考时以优异的成绩考入四川大学。

科学家们预言，21世纪是生命科学的世纪。而何明亮所就读的正是四川大学的王牌专业——生物化学专业。在本科学习期间，他就开始尝试从植物中提取一些蛋白，研究其生物学功能。通过在这一领域不断学习，何明亮对生物化学也有了更加深刻的认知。

从四川大学毕业后，何明亮一直希望能够接触到这一领域更加前沿的科研技术，就这样，他来到了中国科学院上海生物化学研究所攻读分子生物学专业博士学位。这一阶段，他师承我国著名的分子生物学家李载平院士，在科研领域不断实践与打磨，积累了丰富的经验。彼时，虽然我国的生物化学研究领域有了极大的发展，但相较于国外而言，研究水平、研究条件仍比较落后。为了能够“走出去”，和领域内更多优秀的科研学者交流、合作，何明亮前往美国罗斯威尔帕克癌症研究所和密苏里州圣路易市华盛顿大学医学院从事博士后研究。在国外多年的科研生涯中，何明亮的科研思维得到了更加系统的锻炼，研究方法也更具标准化，这一切也无形中让他的科研水平有了极大的提升，为他后续科研工作的开展奠定了坚实的基础。

归国：创新研发抗病毒、抗癌药物

游子思归，心系祖国。无论事业发展到什么阶段，无论时代如何变迁，“科学报国”永远是科学家不懈奋斗的动力之源，也是何明亮的初心。2000年年底，暌违祖国5年的何明亮来到了香港大学分子生物研究所，担任助理教授，开始了新一轮的科研探索之旅。

彼时，乙型肝炎在香港乃至整个亚太地区蔓延，第一代乙肝药物——“拉米夫定”（怡干乐）正式面世。然而，经过一系列临床应用，科学家们却发现：乙肝患者在使用拉米夫定一段时间后，很快就会产生抗药性，进而导致病情复发。而如何确定乙肝治疗指标，是困扰医生及科学工作者的关键问题。

当时医学界普遍认为，乙肝病毒的复制中间体cccDNA在起作用。如何定量测定cccDNA成为一个亟待解决的难题。当时，恰好定量PCR技术刚刚发明，在这一技术的支撑下，何明亮和团队成员设计了相关实验方案，率先建立了世界上快速而敏感乙肝病毒复制中间体cccDNA的检测技术。成果发表后，相关技术迅速推广到国内各大医院应用。随后在香港中文大学的研究中，他们进一步发现肝细胞内存在天然免疫，揭示了肝细胞的一种抗乙肝病毒（HBV）的新机理。

自2015年来到香港城市大学生物医学系之后，何明亮基于之前自己在基因调控领域所做的研究工作，将研究方向集中在了传染病和癌症的分子机制、抗病毒与抗癌的转化医学研究中，展开了一系列深度科研探索。

2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据（2016年登记资料）。报告中显示，我国癌症发病新发病例406.4万人，差不多每分钟就有8个人罹患癌症。如何降低癌症治疗费用，提高治疗效果，开发一系列安全、高效、可负担的抗癌产品，成为制药行业急需解决的一大难题。而多肽类药物因其高效、低毒和良好靶向特异性，已经成为药物研发的主流。

目前，在国内具有自主知识产权、标靶明确、有应用前景的多肽类抗癌药物极少。很多小分子药物因标靶不明确，常常脱靶，对正常的细胞或组织造成毒性及破坏，对患者产生毒副作用。建立一个无毒副作用的标靶特异的多肽研究平台，研发出具有自主知识产权的抗癌多肽，具有巨大的经济意义和社会价值。

在博士后研究阶段，何明亮和研究团队就发现了T-box家族的转录因子在进化中高度保守，在胚胎发育中发挥关键作用。经过进一步的科研实验，他们证实了TBX3在肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用。根据这一特性，何明亮和研究团队通过靶向专一性筛选，最终得出了活性更高、通透性好、半衰期更长、给药途径更方便的抗癌多肽，抑制肿瘤的效果明显优于已有的商业化多肽。值得一提的是，他们研发的这类多肽药物一方面可以抑制肿瘤的生长，另一方面还可以抑制肿瘤的转移，具有广阔的应用前景。

何明亮与他的博士后、博士生团队

落地：极力推动成果转化

板凳甘坐十年冷，只为心中科研梦。虽然何明亮团队在肿瘤多肽药品的开发中已攻关探索了多年，但他们深知，现在还远不是要停下来的时候。如今，摆在他和团队面前的最大问题，就是科研成果的转化与落地。

在此之前，肝癌患者大多数服用的都是“索拉非尼”，这种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，被人们称为“治疗晚期癌症的唯一药品”。但是这种药物不仅价格昂贵，还容易引起头痛、关节痛、肌肉痛、呕吐、腹泻等副作用。而何明亮团队发明的多肽对其他肿瘤（如肺癌、肠癌、乳腺癌等）也有很好的抑制效果，多肽药物中的“多肽”在发挥作用后，就会被降解为氨基酸，能够极大地降低其药效对人体的伤害。同时，这一药物对肿瘤、乙肝、带状疱疹病毒都有很好的疗效。可以说，这一药品为相关疾病的治疗打开了新的窗口。

除此之外，何明亮还和研究团队独辟蹊径从岭南山竹中分离出高效抗癌小分子TDP，并将这一物质与Hsp27这一理想的抗肿瘤药靶相结合，以此诱导Hsp27降解。为提高抗癌效果、降低毒副作用，他们成功设计、合成了系列TDP衍生物，并将其抗肝癌活性提高了500～1800倍，对肿瘤细胞的选择性提高了30倍以上。

漫漫科研路，创新不停歇。近期，何明亮还与香港城市大学化学系朱光宇教授合作，尝试了一个完全不同的策略。他们先将高毒性、无肿瘤专一性的顺铂Pt（Ⅱ）制作成无毒的Pt（Ⅳ），利用近红外激活的小分子Pt（Ⅳ）光氧化剂以不依赖氧的方式直接氧化细胞内生物分子，实现可控有效消除肿瘤干细胞。值得一提的是，这一研究在体外及动物体内的试验中获得成功，相关创新成果发表在《自然·化学》（Nature Chemistry）杂志。

如今，在完成前期实验室研究工作之后，何明亮团队的首要任务就是推进相关科研成果的临床应用。虽然，这一过程任重而道远，需要相关技术、平台、资金等相互协作与支撑，有可能会因为某些环节的支持力度不足而陷入停滞，但何明亮的信念却从未动摇。

一代人有一代人的奋斗，一个时代有一个时代的担当。在何明亮看来，祖国的需要就是他努力的方向。未来，何明亮还会和团队成员们朝着产业化的方向继续前行，让相关成果真正变成能够提高人们健康水平的药物。