自身免疫性疾病与恶性肿瘤共病机制的研究进展

高月明,刘 艺 综述,李荣娟,孙春霞 审校

(河北中医学院第一附属医院肿瘤二科,石家庄 050013)

自身免疫性疾病(autoimmune disease,AIDs)是一类自身免疫系统紊乱、自身抗原发生免疫应答,从而引起损害组织器官或系统的慢性炎症性疾病。AIDs的发病率和患病率都呈逐年上升趋势,目前已确定81种可能的AIDs[1]。近年来,恶性肿瘤的发病率大幅上升,其治疗已成为世界公共卫生的关注热点。研究发现,AIDs与恶性肿瘤之间存在交织关系,其中特发性炎症性肌病(idiopathic inflammatory myopathies,IIM)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、系统性硬化症(systemicscleroderma,SSc)等AIDs合并恶性肿瘤均呈高风险趋势[2-3]。国内外研究表明,IIM中皮肌炎和炎性肌病合并恶性肿瘤的比例相对较高(10.19%～18.40%)[4-5]。RA合并恶性肿瘤的发生率与普通人相近,为5%～10%,但合并淋巴瘤的发生率较普通人高出很多[6]。一项系统评估显示,SLE与癌症的发生风险逐年增长,尤其是甲状腺癌、宫颈癌、非霍奇金淋巴瘤、肾癌和血液系统癌症的发生风险明显增加[7-10]。SSc患者并发恶性肿瘤的风险在国内外的研究结果相近,约20%,最常见的癌症是乳腺癌、肺癌及血液系统恶性肿瘤[11-13]。AIDs合并恶性肿瘤的患者往往病情严重,对治疗效果不佳,若医生未及早发现和干预,可能会增加患者的痛苦及家庭的压力。AIDs与恶性肿瘤共病的机制值得深入探讨,对于两种疾病共病相关性的研究国内相对较少,因此,本文就AIDs合并恶性肿瘤发病机制进行综述。

1 特异性抗体

目前认为,IIM患者易患肿瘤的风险较高[14],与肿瘤发生相关的特异性阳性抗体有抗转录中介因子1-γ抗体、抗核基质蛋白2抗体和抗小泛素样修饰激活酶抗体[15-17]。此外,ALLENBACH等[18]研究发现,抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抗体和抗信号识别抗体阳性也是IIM合并恶性肿瘤的关键点。

在SSc中,该类病种患者合并恶性肿瘤的现象也屡见不鲜[12-13],除了以上所涉及的抗转录中介因子1-γ抗体与恶性肿瘤相关外[19],还有研究发现SSc患者中抗RNA多聚酶Ⅲ抗体阳性与肿瘤相关。EULAR研究纳入4 986例SSc患者,证实抗RNA多聚酶Ⅲ抗体阳性患者合并恶性肿瘤的风险相对较高(OR=7.38,95%CI：1.61～33.80),且多年龄偏大,皮肤改变明显[20]。还有一个值得关注的现象,当抗着丝粒抗体、抗拓扑异构酶Ⅰ抗体和抗RNA多聚酶Ⅲ抗体同时阴性时,患癌风险却较普通SSc患者增加[21]。

肺癌是RA患者最多合并的恶性肿瘤。研究表明,抗环瓜氨酸肽抗体是RA具有代表性的特异性抗体,该抗体阳性则患有肺癌风险明显增高[22]。SLE患者合并淋巴瘤及肺癌的可能性较为明显[23-25],其阳性的特异性抗体为抗核抗体和双链脱氧核糖核酸抗体[26-27]。因此,具有风湿免疫性疾病表现的患者需特别关注其具有典型表现的特异性抗体是否呈阳性,并警惕患者是否存在具有与恶性肿瘤共病的情况。

2 炎性机制

AIDs是一类慢性炎症性疾病,体内炎性介质长期处于应激状态,炎性因子和免疫系统失控损伤DNA,导致抑癌基因失活,并刺激肿瘤细胞增殖,导致AIDs合并恶性肿瘤的风险增加[28-30]。慢性炎症中主要致炎因子环加氧酶(cyclooxygenase,COX)-2及下游酶产物前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)上调,加速了肿瘤细胞的增殖、血管生成、侵袭和转移[31],且PGE2具有塑造肿瘤细胞的功能,在肿瘤免疫逃逸中起到主导作用[32]。此外,还有研究表明JAK/STAT信号通路失调影响AIDs和恶性肿瘤的发生、发展[33]。

3 免疫失调

人体免疫系统稳态主要通过调节性T细胞和调节性B细胞来维持,当调节性T细胞失调时,自身免疫和广泛的炎症就会被触发,慢性炎症和组织损伤可能会产生细胞因子和趋化因子,这些细胞因子和趋化因子结合如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin,IL)-1和IL-6等促炎细胞,通过刺激上皮细胞活化和上皮间充质转化,从而发生细胞癌变[3,34-36]。最近研究发现,在SLE患者中,调节性T细胞通过IL-23/IL-17轴致病,产生炎症因子IL-17和抗双链脱氧核糖核酸抗体,导致恶性肿瘤的发生[37-38]。

调节性B细胞也同样参与肿瘤免疫逃逸,其中B细胞活化因子(B-cell activating factor of the TNF family,BAFF)和增殖诱导配体(a proliferation inducing ligand,APRIL)通过核因子激活的B细胞的κ-轻链增强(nuclear factor-κ-gene binding,NF-κB)信号通路,过度刺激细胞的增殖和存活。一项关于66 000例患者的临床研究发现,调节性B细胞可导致淋巴瘤的发生[39]。另有关于胃癌的研究发现,调节性B细胞通过免疫抑制细胞因子IL-10破坏了对癌细胞的免疫力[40]。免疫系统不仅对体外环境防御作用明显,对于体内保持正常环境更有影响力,免疫体系紊乱造成肿瘤细胞免疫逃逸,这是发生恶性肿瘤的关键点,对于恶性肿瘤免疫治疗方面也更加值得关注及研究。

4 AIDs的治疗

治疗AIDs的药物可能增加患癌风险。糖皮质激素广泛用于炎症性疾病,韩国一项回顾性研究发现,长期接触糖皮质激素导致整体癌症风险增加,尤其易导致肺癌及肝癌的发生[41]。糖皮质激素受体激活PI3K信号通路,使糖皮质激素诱导激酶1、结缔组织生长因子过度表达,从而刺激肿瘤细胞进一步发展[42]。除传统的抗风湿药物外,生物和靶向合成的治疗AIDs的药物也会导致恶性肿瘤的发生风险增加。其中JAK抑制剂和肿瘤坏死因子抑制剂导致恶性肿瘤发生风险的研究较多[43],如吗替麦考酚酯的使用可能增加患非黑素瘤皮肤癌和中枢神经系统淋巴瘤的风险[44]。一项治疗RA的随机对照临床研究也证实了此类药物可能会增加患恶性肿瘤的风险[45]。还有研究发现,在AIDs治疗中环磷酰胺与膀胱癌、白血病相关,而硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子抑制剂也显示皮肤癌患病的风险增加[46-47]。

5 免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)不良反应

目前临床应用的ICIs有细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)、程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)和程序性死亡受体-配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)这3种[48]。ICIs在恶性肿瘤免疫治疗领域大大改善了恶性肿瘤患者整体预后水平,但其所带来的不良反应也是不可避免的。既往临床试验数据显示,接受ICIs治疗的25%～75%患者出现不同程度的免疫相关不良反应[49],发生风湿性免疫不良反应也被广泛报道,一项纳入5 560例临床试验患者的meta分析结果显示,使用ICIs治疗的患者中,18.4%出现风湿性免疫相关不良反应,较未使用ICIs治疗患者风险升高1.3倍[50]。风湿性免疫相关不良反应以炎性关节炎、肌炎和风湿性多肌痛最常见[51]。

炎性关节炎多见于多关节炎、脊柱关节炎、反应性关节炎[52]。有综述性研究表明,经ICIs治疗的肿瘤患者中,1%～7%发生为关节痛的风湿性免疫相关不良反应,这些患者在急性期的炎性反应物水平升高,而RA等特殊的血清学抗体为阴性,部分患者抗核抗体呈阳性[53-54]。但也有研究显示,372例患者接受ICIs治疗后,约32%的患者风湿因子或抗环瓜氨酸肽抗体检测呈阳性[55]。

肌炎的特征是通过神经生理学和组织病理学检测观察到的四肢近端肌肉无力和肌肉炎症,有的患者伴有肌痛[56]。据报道,肌炎的发生具有滞后性,多发生在接受ICIs治疗后的3周至5个月。与传统肌炎比较,ICIs诱发的肌炎很少累及皮肤和肺等肌肉外器官[57]。大多数肌炎患者的自身抗体血清学呈阴性,但一小部分患者的对抗横纹肌抗体、抗转录中介因子1-γ抗体、抗核抗体、抗Ro52抗体和抗PM/Scl抗体呈阳性[58]。此外,ICIs诱导的肌炎与心肌炎和肌无力密切相关,会增加其死亡风险[59]。

风湿性多肌痛则是以肩、髋等大关节的疼痛及晨起僵硬为主要临床表现,关于ICIs文献研究报道称,肌痛是第二常见的风湿性免疫相关不良反应,患病率为2%～21%[60-61]。通常发生在开始接受ICIs治疗后的3个月,并伴有其他风湿性免疫相关不良反应[62]。

还有ICIs导致的其他风湿性免疫相关不良反应,如血管炎、干燥综合征、SSc等也有相应报道。ICIs诱导的血管炎很少见,而最常见的恶性肿瘤伴有血管炎的是黑色素瘤[63]。一项国际性肿瘤免疫治疗研究显示,26例使用细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)的肿瘤患者均发生干燥综合这一风湿性免疫不良反应[64]。国外有报道显示,应用ICIs后可诱发皮肤硬化症的发生,不过病例数据过少,有待更多数据支持[65]。

总的来说,与AIDs比较,风湿性免疫相关不良反应似乎有一些共同的病理机制,但又不完全吻合。只有更深入了解肿瘤与自身免疫之间的关系,才能有效平衡控制两者。

6 其他因素

因AIDs自身免疫功能紊乱,使其感染病毒的风险增加。研究表明,AIDs患者更加容易感染EB病毒、人乳头瘤病毒等,不仅增加了合并淋巴瘤的发生风险,还使合并肝胆、外阴、阴道和宫颈肿瘤风险增加[66-67]。

AIDs合并癌症的另一共同因素是吸烟。吸烟既是肺癌患病的因素之一,也是患AIDs的因素之一。早期呼吸道炎症会触发致病性抗环瓜氨酸肽抗体的产生,随着时间积累,成纤维细胞进而生成。研究表明,成纤维细胞可促进肿瘤微环境的发生,最终导致肺癌的发生[66,68]。

7 总结和展望

自身免疫与癌症之间的联系是动态的、双向的,风湿性疾病引起的慢性炎症可能促进癌症的发生。相反,抗肿瘤免疫反应可能与自身组织发生交叉反应,导致AIDs的发生。通过对二者共病机制的研究既可以明白二者疾病的相关性,也可以对该类患者的治疗提供多方面切入点。此外,肿瘤免疫治疗值得纵向研究,通过了解不同免疫细胞亚群和调节通路,临床上合理应用ICIs,平衡两种疾病,达到消除癌细胞又不造成过度自身免疫反应。总之,由于AIDs合并恶性肿瘤临床上具有风湿性的表现,但肿瘤的高风险性不可忽视,在临床工作中,临床医生应警惕AIDs患者合并恶性肿瘤的可能性,治疗前需进行肿瘤标志物及影像学等肿瘤相关检查,以便为临床提供更灵敏的诊断依据。此外,两种疾病存在自身特异性抗体、炎性机制、免疫系统等方面联系,治疗时需跨学科多方面考虑,挑选适合的治疗方法,为肿瘤及自身免疫疾病领域的进一步诊断及治疗拓展新思路。